纤维蛋白原、血小板分布宽度、中性粒细胞与淋巴细胞比值在宫颈癌中的诊断价值*

覃斯梦，覃山子，陈华平，胡作建，李 山

广西医科大学第一附属医院检验科，广西南宁 530022

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤[1]。宫颈癌的常规诊断方法多依赖于国际妇产科联合会(FIGO)分期、临床肿瘤分期，以及糖类抗原125(CA-125)和鳞状细胞癌抗原(SCC)水平检测等，耗时长，价格高。全血细胞计数(CBC)和凝血检测是常规的实验室检查，相比其他检查简便快速。因此，充分利用这些常规的实验室检查结果可能为临床医生提供一种更快的鉴别诊断方法。目前已有研究确定了血小板与癌症之间的关系[2]，活化的血小板可以促进肿瘤的增殖和转移。据报道，血小板计数(PLT)的升高与多种实体瘤的预后相关。例如，在卵巢癌、胃癌[3]、肺癌[4]和结直肠癌[5]中，PLT与临床病理和预后都存在相关性。血小板分布宽度(PDW)是一种可以反映血小板的大小和血小板激活的指标[6-7]，而纤维蛋白原(FIB)可以反映人体的凝血状态。有研究证实，当恶性肿瘤进展并转移时，人体处于高凝状态。肿瘤产生的促凝剂可以直接或间接激活凝血级联，并向肿瘤细胞发送正反馈，从而导致促凝物质的进一步释放，这个过程的关键指标则是FIB[8]。本研究通过回顾性分析宫颈癌患者和宫颈良性病变患者外周血中的FIB、PDW和NLR的水平变化，探究三者对宫颈癌患者的诊断价值，以及对宫颈癌和良性宫颈病变的鉴别诊断作用。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2016年9月至2018年1月收治的宫颈癌患者102例及宫颈良性病变患者95例作为恶性组和良性组，另选取同期体检健康者100例作为对照组。恶性组平均年龄(47.20±9.12)岁，良性组平均年龄(44.64±9.42)岁，对照组平均年龄(46.66±11.93)岁，3组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。宫颈癌和宫颈良性病变患者病理诊断明确，且在入院前未接受任何肿瘤相关治疗，排除复发、高血压、糖尿病、心血管疾病、自身免疫疾病、肝功能异常、甲状腺疾病的患者。

1.2方法 所有研究对象均为清晨空腹采集2 mL外周静脉血于EDTA-K2抗凝采血管和枸橼酸钠采血管中，颠倒混匀3次后送检。采用美国贝克曼LH780全自动血细胞分析仪在采样后1 h内完成血常规检测，枸橼酸钠采血管在采样后1 h内以3 000 r/min离心5 min，立即取血浆采用西班牙沃芬ACL-TOP-7000全自动凝血分析仪进行凝血项目检测。记录中性粒细胞计数(NEU)、淋巴细胞计数(LYM)、PLT、PDW、FIB水平，并计算NEU与LYM比值(NLR)。

2 结 果

2.13组外周血FIB、PDW及NLR等比较 恶性组患者FIB、NLR较良性组和对照组明显升高，PDW较良性组和对照组明显降低，差异均有统计学意义(P<0.001)。见表1。

表1 3组外周血FIB、PDW及NLR等比较

2.2外周血FIB、PDW及NLR对宫颈癌与宫颈良性病变鉴别诊断的效能比较 ROC曲线分析结果显示，单独检测时曲线下面积(AUC)从高到低依次为FIB、NLR、PDW，当FIB、PDW和NLR联合检测时，AUC为0.776，敏感度为62.75%，特异度为82.11%。见表2、图1。

表2 外周血FIB、PDW、NLR单独及三者联合检测鉴别诊断宫颈癌与宫颈良性病变的效能比较

图1 FIB、PDW、NLR单独及三者联合检测鉴别诊断宫颈癌与宫颈良性病变的ROC曲线

2.3外周血FIB、PDW及NLR与宫颈癌临床特征的关系 不同病理类型、肿瘤大小，有无淋巴结转移患者FIB水平差异均有统计学意义(P<0.05)，但不同分化程度、FIGO分期患者FIB水平差异无统计学意义(P>0.05)。不同FIGO分期患者PDW差异有统计学意义(P<0.05)，但在其他亚组中差异无统计学意义。不同肿瘤大小患者NLR差异有统计学意义(P<0.05)。鳞癌与腺癌患者FIB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但鳞癌和腺鳞癌、腺癌与腺鳞癌患者FIB水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同临床病理特征宫颈癌患者的FIB、PDW、NLR水平比较

3 讨 论

癌症是一种复杂的疾病，涉及许多过程。炎症与癌症的发展密切相关，在肿瘤发展的早期阶段，炎症具有促进细胞突变的潜力，越来越多的证据证实，NLR与癌症的发展和预后存在联系[9]。NEU可以反映宿主的炎症状态。中性粒细胞可通过产生活性氧(ROS)、活性氮(RNS)和精氨酸酶Ⅰ(ARG-1)来促进癌症的发展[10]。ROS是高反应性的氧化分子，会在T细胞中引起氧化应激[11]。有研究显示，血液循环中的中性粒细胞与活化的γ-干扰素来源的T细胞呈负相关[12]。在各种类型的早期和晚期癌症中，NLR升高与不良预后有关。HAN等[13]对食道癌、早期食道癌及健康对照者进行对比研究，结果证实癌症组的NLR较高，该结果与本研究的结果一致，并且证实NLR是整体生存率的独立预测因子。ZHU等[14]研究结果显示，宫颈癌患者NLR较健康对照组明显升高，并且NLR与年龄、肿瘤浸润深度和组织学分级有关。BAR等[15]报道，在肿瘤不同的分化阶段中，NLR具有明显差异。叶金峰等[16]也证实，NLR在宫颈癌组的水平更高。在本研究中，宫颈癌患者的NEU和NLR均显著高于宫颈良性病变患者和对照组。NLR和炎症之间的密切关系已被广泛报道，NEU增加可以促进肿瘤的发展，并且可以抑制淋巴细胞的抗肿瘤特性。因此，较高的NLR可能提示肿瘤的发展[17]。

FIB是一种在肝脏中合成的蛋白质，与凝血、纤维蛋白溶解、伤口愈合和肿瘤进展有关。它也是纤维蛋白的前体，可以与许多细胞相互作用，例如血小板、粒细胞和内皮细胞[18]。已有研究证实，血浆FIB水平与肿瘤进展和预后有关。例如，王利军[19]证实在宫颈癌患者中，FIB的水平更高，与良性病变组和健康对照组对比均有统计学意义。SASAKI等[20]证实术前FIB水平与肾细胞癌的癌症进展有关，并且是生存的独立预测因素；FIB水平与肿瘤大小相关，FIB水平较低的患者的总生存率要高于FIB水平较高的患者。本研究中恶性组的FIB水平更高。FIB可以介导血小板增殖、成纤维细胞增殖、内皮细胞增殖和毛细血管形成，还可以有助于血小板黏附于肿瘤细胞，进而诱导更多FIB的释放。血小板通过FIB的凝血酶合成聚集在肿瘤细胞周围。体外研究已表明，肿瘤细胞具有产生内源性FIB的能力，成纤维细胞生长因子2(FGF-2)可以与FIB结合，从而刺激内皮细胞的增殖并诱导血管生成[21]。

在本研究中，PDW升高存在于较晚期的宫颈癌患者中。PDW是血小板异质性的指标，已有研究证实血小板与炎症密切相关[22]，而肿瘤的发展与炎症也密切相关[23]。CUI等[24]发现，术前PDW是胃癌总体生存的独立预测因子。ZUO等[25]证实，PDW升高与Child-Pugh分级有关，PDW较高的肝细胞癌患者比PDW较低的患者预后更差。CHENG等[26]证实，与健康对照组相比，恶性肿瘤组的PDW较低。该结果与本研究中的发现一致。然而，PDW与癌症的关系尚不清楚，并且现有研究的结论不一致。例如，PDW在胃癌[24]、乳腺癌[27]和甲状腺癌[28]中较低，而在肺癌[29]和肝细胞癌[30]中较高。活化的血小板可以促进肿瘤发展并释放许多影响肿瘤微环境的因素；从活化的血小板的α颗粒释放的血管内皮生长因子和FGF可以刺激肿瘤血管生成。同时，肿瘤来源的促血管生成因子可能促进巨核细胞产生，从而导致血小板计数增加[23]。

FIB、PDW、NLR在宫颈癌患者和宫颈良性病变患者中的水平存在差异，这些指标对宫颈癌和宫颈良性病变具有一定的鉴别诊断价值，且三者联合检测可提高诊断价值。但由于本研究纳入的样本量较小，且回顾性分析难免存在选择偏倚，上述指标的诊断价值有待大样本多中心的研究证实。