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再生障碍性贫血行异基因造血干细胞移植术后并发红细胞增多症1例并文献复习

2021-07-19黄凯凯包世杰朱华民孙志强

现代医药卫生 2021年13期
关键词:血常规骨髓红细胞

黄凯凯,包世杰,朱华民,孙志强

(南方医科大学深圳医院血液科,广东 深圳 518000)

再生障碍性贫血(AA)是一种由不同病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭症,主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少及所致的贫血、出血、感染综合征。目前临床主要的治疗方案有:免疫抑制治疗、促造血治疗及造血干细胞移植治疗。移植后可能出现不同的并发症,现报道1例年轻男性AA患者行异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)后并发红细胞增多症(PTE)1例。

1 病例资料

患者,男,17岁。2018年3月因“确诊AA 14余年,Allo-HSCT后1年余”入本院。2004年2月发现全血细胞减低(具体不详),多次骨髓形态及骨髓病理结果显示:增生减低,血小板少见。诊断为非重型再生障碍性贫血(NSAA),予以环孢素口服,当时未输注红细胞和血小板。2014年6月,患者血常规出现明显下降,2014年6月1日骨髓形态学显示:增生降低,符合再生障碍性贫血,染色体核型正常。骨髓病理:造血组织约3%,可见红系、粒系,网状纤维(+/-),此时需不定期输注红细胞和血小板,并继续予以环孢素口服。因当时检测方法的限制,患者没有行骨髓衰竭性疾病的基因检测。2014年8月复查血常规:白细胞(WBC)3.4×109L-1、血红蛋白(Hb)73 g/L、血小板计数(PLT)28×109L-1。2016年起血常规较前进一步减低,血小板持续低于20×109L-1,2016年7月12日血常规显示:WBC 2.22×109L-1、中性粒细胞(N)0.44×109L-1、Hb 86 g/L、PLT 11×109L-1;血型:AB+,诊断为重型AA(SAA,Ⅱ型)。2016年7月18日行白消安联合环磷酰胺+氟达拉滨+兔抗人胸腺免疫球蛋白预处理,7月26日回输无关供者全相合外周血干细胞(血型A+)142 mL,CD34+细胞6.8×106kg,移植物抗宿主病(GVHD)预防方案:环孢素、吗替麦考酚酯及甲氨喋呤。移植后血常规提示三系稳定增长,N植入时间17 d,血小板植入时间16 d,Hb植入时间20 d。2016年10月血常规显示:WBC 5.35×109L-1、Hb 143 g/L、PLT 161×109L-1。2018年1月即移植后的第17个月开始出现Hb及红细胞比积(HCT)升高,Hb最高198 g/L,HCT最高57.1%(图1),网织红细胞绝对值正常。2018年3月17日铁蛋白2 838 ng/mL(正常范围30~400 ng/mL)。血清促红细胞生成素浓度7.5 mU/mL(正常范围3.7~19.4 mU/mL)、叶酸 8.01 ng/mL(正常范围3.89~26.8 ng/mL)。血型为供者血型A+。直接抗人球蛋白试验阴性。心电图、胸部CT、心脏彩超、血气分析均正常。造血干细胞移植术后嵌合状态动态分析提示完全供者植入。骨髓形态显示:增生活跃,粒系占50.0%,红系占23.5%,以中晚幼红细胞为主,巨核细胞6个,血小板成堆分布。骨髓病理显示:三系造血细胞均可见,造血容积40%,含铁血黄素沉积显著增多。MPL W515、CALR、JAK2V617F、JAK2外显子12/13突变均阴性。磁共振成像显示:肝脏重度铁沉积;脾脏、胰腺铁沉积;心脏未见明确铁沉积。2018年2月开始不规律静脉放血治疗及祛铁治疗至今,无明显血栓栓塞等并发症。

图1 患者Hb和HCT随时间变化的曲线图

2 讨 论

移植后PTE定义为Hb>170 g/L、HCT>50%(男性)或Hb>165 g/L、HCT>48%(女性),肾移植后此现象的发生率为10%~15%,一般出现在移植后8~24个月,可能和男性、原肾的保留、吸烟、供肾动脉狭窄等有关。1/4的患者在发生PTE的2年内可自发缓解,但仍有3/4的患者会持续存在数年[1],具体发生机制并不明确[1-2]。

血液系统疾病行造血干细胞移植术后发生PTE并不多见。SOOJEONG等[3]在2006年报道了2例SAA患者行Allo-HSCT后发生PTE的患者,均为男性,主要的治疗是规律放血。ANTONIOLI等[4]在2007年报道1例急性髓系白血病患者行自体造血干细胞移植后7年余发生真性PTE的个案,与其他所有病例报道的不同之处在于,该患者JAK2V617F基因突变阳性。AHMED等[5]在2011年报道了3例AA患者行Allo-HSCT后发生红细胞增多的病例,3例均为男性患者,分别发生于移植后的42、44、43个月,均采用环孢素预防GVHD,促红细胞生成素(EPO)水平分别为4.9、8.3、2.6 mU/mL,JAK2突变均为阴性。作者猜测可能是由于血清低水平的EPO反馈性促进EPO的生成增加从而出现外周血红细胞的增多。这些均和作者报道的该例患者临床特征类似:男、JAK2突变阴性、EPO水平正常。PTE发生原因尚不明确,部分学者认为可能和雄激素的分泌、环孢素的应用有关,但仍存在争议,且这些都是在实体肿瘤即肾移植后PTE中的研究[6-7],在血液系统疾病中未见具体的机制探讨。ATILLA等[8]回顾性分析1989-2015年共945例恶性血液系统疾病行Allo-HSCT的患者,其中11例(4例急性髓系白血病、2例慢性髓性白血病、1例原发性骨髓纤维化、1例骨髓增生异常综合征、2例阵发性睡眠性血红蛋白尿、1例范克尼贫血)发生PTE,发生率为1.2%,PTE出现的中位时间是56.2个月(3~144个月)。所有患者均为男性,均排除引起继发性红细胞增多,如抽烟、高海拔地区的暴露、呼吸暂停综合征等,且均接受了环孢素预防GVHD的发生。EPO中位水平17.1 mU/mL(13.4~19.1 mU/mL)。所有患者均没有JAK2V617F突变,骨髓形态无骨髓增殖性肿瘤的特征,均无血栓栓塞等并发症。这和此前AHMED等[5]报道的临床特征类似。作者猜测的可能机制为:闭塞性细支气管炎(BO)导致的缺氧诱导因子(HIF)通过增加EPO的生成从而促进红细胞的增多,但尚需临床病例的积累及验证。作者对该例患者同样接受环孢素预防GVHD,移植后并没有出现BO等并发症,排除了引起继发性红细胞增多的相关因素,也不了解供者是否合并血液系统疾病。

以上几篇文献均是回顾性分析,AYAS等[9]在2013年前瞻性地观察了144例AA或范可尼贫血(FA)患者行Allo-HSCT后红细胞的变化,有17例患者(女8例,男9例)发生了红细胞增多,发生时间大概在移植后的1.5~2年,发生率为12%,这和之前报道的发生率略不一致,同时也首次出现了女性患者的报道。另外,KIBIROVA等[10]在2018年报道血液系统恶性疾病移植后PTE的发生率高达9%,血红蛋白升高最明显的原发病是AA。

总结所有文献报道,目前血液系统疾病移植后PTE发生率为1%~12%,绝大多数是个案报道,随访时间最长的患者有5年余,这些报道的患者临床特征相似:男性占多数,移植前基础疾病为AA或FA的居多,移植方式为Allo-HSCT,有用环孢素预防GVHD,整体过程呈良性,血管栓塞性事件发生率极低,具体机制目前不明确,治疗方式没有统一,其中放血疗法应用最广泛,极个别病例有用阿司匹林预防血栓形成,文献中并没有提及这2种治疗方案的优劣。表1详细展示了不同文献报道的移植后PET患者的临床特征。

表1 PTE患者临床特征、治疗及预后情况

目前国内尚鲜见PTE的相关资料,本文报道了1例AA患者行Allo-HSCT后发生红细胞增多症的个案。该例患者的临床表现、病程和国际上报道的类似,但具体机制尚不明确,整体病程呈良性过程,无血栓栓塞等并发症。在治疗方面,文献提到的最多的是规律放血及阿司匹林预防血栓,无患者使用羟基脲、干扰素或JAK2抑制剂芦可替尼的报道。本研究中的病例治疗为单纯放血疗法,截至目前为止无并发症发生,且无自发缓解的趋势,在相关文献中也未观察到有自发缓解的趋势。随着此类患者被发现的越来越多,也为以后在临床搜集此类病例并进行基础方面的研究从而探讨相关机制奠定基础。

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