多索茶碱联合布地奈德治疗支气管哮喘的临床疗效及对血清凋亡因子及炎症因子水平的影响*

郑 晓,郑永华,胡小燕,嵇华夏,陈占军,钱 宝

上海市金山区亭林医院呼吸内科，上海 201599

支气管哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，以反复发作的咳嗽、胸闷、气短、喘息为主要症状[1]，其发病及严重程度与时间变化关系密切，一般在清晨或夜间发病[2]。流行病学调查显示，我国支气管哮喘的人数高达3 000万人以上，且发病人数有逐年增多的趋势[3]。目前，支气管哮喘的治疗以茶碱类、白三烯受体拮抗剂、IgE抗体类、β-2受体激动剂及糖皮质激素为常用药物[4-6]。布地奈德是一种糖皮质激素药物，多索茶碱是一种新型的平喘类药物，两者联合使用的临床疗效及机制目前尚不明确。本研究旨在观察多索茶碱联合布地奈德治疗支气管哮喘的临床疗效及对外周血清凋亡因子、炎症因子水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2020年1月本院收治的124例支气管哮喘患者为研究对象。将所有患者根据入院顺序随机分为对照组和研究组，每组62例。对照组中，男35例，女27例；年龄23～74岁，平均(49.00±3.86)岁；病程1～22年，平均(8.00±3.07)年。研究组中，男32例，女30例；年龄21～75岁，平均(48.42±4.03)岁；病程1～20年，平均(7.00±3.29)年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：(1)年龄20～75岁；(2)符合《支气管哮喘防治指南(2016年版)》中的诊断标准[7]；(3)支气管舒张试验检查确诊。排除标准：(1)肝、肾功能不全；(2)对本研究药物过敏；(3)患有其他系统性疾病；(4)患有精神类疾病，有认知障碍。本研究经本院医学伦理委员会的批准，两组患者均按自愿原则，签署知情同意书。

1.2治疗方法 两组患者均采取基础治疗，包括给予吸氧、祛痰、营养支持、维持水电解质平衡等。对照组给予布地奈德混悬液(AstraZeneca Pty公司，注册证号H20140475，规格2 mL∶1 mg)，采用雾化吸入的给药方式，每次0.2 g，每天两次。研究组在对照组的基础上，加服多索茶碱片(浙江昂利康制药股份有限公司，国药准字H20000011，规格：0.2 g)，每次0.4 g，每天两次。两组均治疗4周。

1.3检测方法

1.3.1临床疗效观察 显效：患者临床症状及体征基本消失；有效：哮喘发作明显减少，咳嗽、气喘等临床症状好转，但仍需继续服药治疗；无效：临床症状和体征无明显改变，哮喘时常发作甚至有加重倾向。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.3.2肺功能指标检测 使用肺功能检测仪，检测治疗前后肺功能相关指标的改善情况，包括：一秒用力呼气容积(FEV1)、呼气流量峰值(PEF)、用力肺活量(FVC)。

1.3.3血清凋亡因子及炎症因子检测 抽取两组患者治疗前后空腹状态下血清5 mL,置于富含抗凝剂的真空采血管中，常温静置30 min后，1 000 r/min，4 ℃离心15 min，分离血清，将血清转移至标记好的EP管中，-80 ℃的冰箱保存。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)及AU5800型全自动生化分析仪检测细胞凋亡因子B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、可溶性脂肪酸合成酶(sFas)及炎症因子白细胞介素(IL)-6、IL-17、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。

1.3.4茶碱血药水平监测 采用TDX快速血药水平测定仪监测研究组患者茶碱血药水平。

2 结 果

2.1两组患者总有效率比较 研究组总有效率高于对照组，差异有统计意义(χ2=6.683，P<0.05)，见表1。

表1 两组患者总有效率比较

2.2两组患者肺功能指标变化情况 治疗前，两组患者肺功能指标FEV1、FVC、PEF比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，研究组FEV1、PEF、FVC高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者肺功能指标变化情况

2.3两组患者血清凋亡因子水平比较 治疗4周后，研究组血清中凋亡相关因子Bcl-2、sFas水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者血清凋亡因子水平比较

2.4两组患者血清炎症因子水平比较 治疗4周后，研究组血清中炎症因子IL-6、IL-17、TNF-α水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者血清炎症因子水平比较

2.5研究组患者用药前后多索茶碱血药水平监测 用药前，研究组茶碱血药水平为0.00 μg/mL。用药后，研究组茶碱平均血药水平(7.25±2.04)μg/mL,血药水平控制在有效治疗水平(10.00 μg/mL)以内。

2.6两组患者不良反应情况 治疗4周期间，研究组发生不良反应的患者有4例，发生率为6.45%，对照组发生不良反应的患者3例，发生率4.84%，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.151，P>0.05)，见表5。

表5 两组患者不良反应比较

3 讨 论

支气管哮喘是临床常见的一种呼吸系统疾病，根据临床表现常分为3个不同时期，即急性发作期、慢性持续期和缓解期，发作时多表现为发作性胸闷、咳嗽及气喘，其中呼吸性困难伴哮鸣音是支气管哮喘的典型特征表现[8-9]。支气管哮喘给患者带来了巨大困扰，持续发作严重时会危及生命，其发病机制目前尚不明确，也缺少特异性治疗方案，研究和探索支气管哮喘最佳治疗方案仍然任重道远[10-11]。

布地奈德是一种糖皮质激素，能够有效结合气道内的糖皮质激素受体，参与调控基因转录，从而抑制炎症因子的释放，减轻哮喘的症状，缓解病情，是临床常用的治疗哮喘的药物[12]。与布地奈德不同，多索茶碱作为甲基黄嘌呤衍生物，其作用机制能够有效抑制磷酸二酯酶，从而改变蛋白酶活性，降低钙离子水平，降低呼吸道张力，起到舒张支气管的作用，有研究发现，多索茶碱还能在一定程度上改善机体免疫力[13]。本研究将多索茶碱与布地奈德联用，希望在不同的机制下产生协同作用，改善患者通气能力，在改善患者肺功能的同时减轻炎性反应，提升机体免疫力，获得更好的临床疗效。

本研究结果显示，多索茶碱与布地奈德联用能够有效提升治疗的总有效率，这与前期龙俊国[14]和蔡高翔等[15]的研究结果相一致。本研究结果显示，治疗后，研究组患者FVC、FEV1、PEF等指标明显高于对照组，肺功能指标的明显改善是支气管哮喘好转的重要表现，该结果与刘剑等[16]的研究结果相似。笔者对外周血清凋亡相关因子Blc-2及sFas水平进行检测，结果显示，研究组Blc-2、sFas水平明显低于对照组，提示凋亡抑制因子可能参与支气管哮喘的发病，多索茶碱与布地奈德联用能有效纠正机体免疫紊乱。本研究还发现，研究组患者的血清IL-6、IL-17、TNF-α水平均低于对照组，提示多索茶碱与布地奈德联用治疗慢性支气管炎伴哮喘有助于抑制炎症因子的分泌。研究组经过多索茶碱与布地奈德的联合治疗，茶碱血药水平升高，但血药水平维持在有效治疗范围和可控范围内，当前剂量下并不会造成茶碱类药物中毒的发生。同时，本研究结果显示两组不良反应发生率无明显差异，提示联合用药能充分协调利用不同的作用机制，提高临床疗效，且临床安全性较高，可在临床推广使用。

多索茶碱与布地奈德联用治疗支气管哮喘可明显提高临床疗效，能够有效降低血清凋亡因子和炎症因子水平，提升机体免疫力，改善炎性反应，且安全性高，不良反应少，有较好的临床应用价值。笔者将在接下来的工作中增大研究的样本量，进一步验证其可靠性。