中性粒细胞与淋巴细胞比值及其变化率与血小板容积指数对脓毒症患儿预后的预测价值*

翟娜娜，肖曙芳，李 斌，杭 玲，陈星宇

云南省昆明市儿童医院儿童重症监护病房，云南昆明 650000

脓毒症是危重症儿童死亡的主要原因之一，具有高发病率、高病死率、高花费的特点，其本质为宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。据统计，全球范围内每年大约有300万新生儿及120万儿童被诊断为脓毒症，总病死率为11%～19%，其中儿童重症监护病房(PICU)脓毒症的病死率为5%～25%[1-2]，且有逐年增加的趋势，造成了严重的社会负担，因此，脓毒症已成为全球重要的公共卫生问题[3]。目前尚无经过充分验证的生物标志物能够帮助临床医生尽早、准确地识别脓毒症并进行治疗及预测预后。有研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板容积指数[平均血小板体积(MPV)、血小板体积分布宽度(PDW)]对于成人脓毒症的早期诊断及预后判断有重要意义[4-5]，但其水平在小儿脓毒症的病情评估及预后判断的临床应用价值尚不完全明确，为此，本研究通过收集PICU诊治的脓毒症患儿为研究对象，对NLR、NLR变化率、MPV、PDW水平与患儿病情及预后的关系进行评估分析。

1 资料与方法

1.1一般资料 采用回顾性分析的研究方法，选取2018年9月至2020年5月昆明市儿童医院PICU收治的105例确诊为脓毒症的患儿作为研究对象。入住PICU的脓毒症患儿，均符合中华医学会儿科学分会急救学组制订的小儿脓毒症的诊断标准[6]。排除标准：(1)年龄<1个月或>18岁；(2)入院后24 h内死亡；(3)临床资料不完整；(4)转院至其他医疗机构或中途放弃治疗；(5)存在血液系统、免疫系统疾病或长期使用激素、免疫抑制剂。本研究通过医院伦理委员会批准通过。

1.2病情评分标准 根据入住PICU第1个24 h最差的临床资料计算其小儿危重病例评分(PCIS)和第3代小儿死亡危险因素评分(PRISM Ⅲ)[7]。PCIS包括心率、血压、呼吸频率、动脉血氧分压(PaO2)、pH值、血Na+、血K+、尿素氮(BUN)或血肌酐(SCr)、血红蛋白(Hb)、胃肠系统症状(应激性溃疡出血或肠麻痹)，每个项目最高分均为10分，评分越低，患儿病情越危重。PRISM Ⅲ主要包括患儿的血压、体温、心率、神志、血气指标、电解质、肾功能、血细胞分析等14项生理指标，评分越高表示患儿病情越危重。

1.3监测指标及方法 (1)入院时、治疗48 h后抽取静脉血，应用德国BRAHMS全自动免疫分析仪进行降钙素原(PCT)检测，血常规及C反应蛋白(CRP)均由本院的检验中心完成。(2)患儿入院后均接受脓毒症规范治疗，并记录患儿相关感染指标及住院28 d预后。(3)根据24 h内临床指标最差值计算PCIS及PRISM Ⅲ分数。并计算NLR(NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数)及NLR变化率[NLR变化率=(48 h NLR-入科NLR)/入科NLR]。

2 结 果

2.1患儿一般情况 共纳入105例脓毒症患儿。其中男57例(占54.3%)，女48例(占45.7%)；年龄2个月至16岁；呼吸道感染32例(占30.5%)，肠道感染43例(占41.0%)，神经系统感染12例(占11.4%)，皮肤感染6例(占5.7%)，胆道感染4例(占3.8%)，泌尿道感染4例(占3.8%)，骨髓腔感染2例(占1.9%)，感染灶不明2例(占1.9%)。存活组82例(占78.1%)，死亡组23例(占21.9%)。存活组与死亡组之间性别、年龄、感染部位比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同预后脓毒症患儿的一般资料比较

2.2不同预后脓毒症患儿各指标水平比较 脓毒症患儿存活组48 h NLR、NLR变化率、MPV、PDW、PCT水平及PRISM Ⅲ分数均低于死亡组，PCIS分数高于死亡组，差异有统计学意义(P<0.05)。而入院时WBC、NLR及CRP水平在两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同预后脓毒症患儿各指标水平比较

指标nPDW(x±s,%)CRP[M(P25,P75),mg/L]PCT[M(P25,P75),μg/mL]PCIS分数(x±s,分)PRISMⅢ分数(x±s,分)全体患者10511.092±1.72647.660(14.670,108.255)5.920(1.010,38.070)80.800±10.0917.495±5.995存活组8210.809±1.56751.735(14.835,107.310)4.605(0.850,30.410)82.488±9.0376.427±5.402死亡组2312.104±1.91644.630(13.020,127.00)45.830(2.300,90.000)74.783±11.50111.304±6.560t/Z-3.332-0.287-3.0583.396-3.646P<0.0010.7740.002<0.001<0.001

2.348 h NLR、NLR变化率、MPV、PDW、PCT水平与PCIS分数、PRISM Ⅲ分数的相关性 48 h NLR、NLR变化率、PCT与PCIS分数呈负相关(r=-0.308、-0.242、-0.262，P<0.05)，48 h NLR、NLR变化率、MPV、PDW、PCT与PRISM Ⅲ分数呈正相关(r=0.193～0.346，P<0.05)，MPV、PDW与PCIS分数无相关性(P>0.05)。见表3。

表3 相关性分析

2.448 h NLR、NLR变化率、MPV、PDW、PCT及PCIS分数、PRISM Ⅲ分数对脓毒症患儿预后的预测能力 各指标评价脓毒症预后的ROC曲线下面积(AUC)值从高到低依次为MPV、48 h NLR、PRISM Ⅲ、PCIS、PCT、PDW、NLR变化率。见图1、表4。

图1 各指标预测脓毒症患儿预后的ROC曲线

表4 各指标对脓毒症患儿预后的预测价值

续表4 各指标对脓毒症患儿预后的预测价值

3 讨 论

脓毒症是重症监护病房患儿中最常见的死亡原因，早期诊断脓毒症在临床工作中具有重要的意义，但目前早期诊断小儿脓毒症尚缺乏敏感指标。现临床上多应用PCT、CRP、白细胞介素-6、血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、可溶性髓系细胞表达触发受体-1(sTREM-1)、血乳酸值等作为早期诊断脓毒症、评估病情严重程度、预测预后的指标[8-11]，但这些指标存在检测费用高、等待结果时间长或其灵敏度和特异度存在一定的局限性等问题，在临床尚不能作为常规检测，限制了其应用。随着对脓毒症的深入研究发现，脓毒症不仅是大量且持续的炎性反应过程,其发病过程还包含长期的免疫麻痹[12]。其中中性粒细胞、淋巴细胞在脓毒症免疫调节中发挥着重要作用。中性粒细胞是人体内数量最大的白细胞种群，脓毒症发病时其数量增加最为显著，能够反映机体的炎性反应情况。但中性粒细胞的过度激活、延迟凋亡，可导致顽固性的炎性反应和器官损伤。而淋巴细胞能够反映机体的免疫状态，脓毒症时机体处于免疫抑制阶段，其主要特点是淋巴细胞大量减少所导致免疫功能丧失。而NLR能够反映机体内中性粒细胞与淋巴细胞水平的平衡状态，近年来被认为是诊断和评估脓毒症患者预后的重要炎性反应标志物。目前已有公布的诊断脓毒症的不同NLR截断值，然而理想的截断值仍存在争议。在一项成人研究中，建议将NLR>5作为诊断脓毒症的标准[13]。在一项对细菌性和病毒性肺炎患儿的回顾性研究中显示，细菌性肺炎诊断的NLR截断值为1.7，灵敏度为74.2%，特异度为76.2%[14]。本研究发现，入科时两组间NLR无明显差异，而死亡组48 h NLR与NLR变化率较存活组明显升高，48 h NLR预测脓毒性休克的最佳截断值是3.916，灵敏度为69.6%，特异度为76.8%，NLR变化率预测脓毒性休克的最佳截断值为1.000，灵敏度为43.5%，特异度为81.7%，两项指标的特异度均较强，与PRISM Ⅲ分数特异度相近。PCIS是PICU评估患儿病情危重程度的重要工具，目前被广泛应用于各级医疗机构。PRISM Ⅲ是目前国外最常用的评分工具，在国内新生儿的适用性研究较多，但对儿童的研究较少。有研究发现，相比PCIS，PRISMⅢ更全面，也更适合我国PICU评估预后[15]。本研究中，48 h NLR、NLR变化率与PRISMⅢ分数呈正相关，与PCIS分数呈负相关，48 h NLR、NLR变化率的AUC分别为0.762、0.663，提示较NLR变化率，48 h NLR能够更准确地评估患儿病情。脓毒症需早期诊断并尽早治疗，其治疗效果需不断评估，本研究发现，死亡组经治疗后NLR仍继续升高，而存活组NLR呈下降趋势，所以仅凭入科时的NLR无法准确评估病情，48 h NLR及NLR变化率可能会更好地反映患儿的病情演变，有利于病情严重程度的评估及适时改变治疗方案。

近期相关研究发现，血小板也可参与和调控脓毒症中的免疫细胞功能[16]。血小板容积指数是一组血小板指标，通常由MPV、PDW组成，研究发现血小板容积指数可以作为血小板活化的指标，并且与活动性炎性疾病之间存在相关性[17]。MPV是血液中血小板平均大小的量度，研究显示脓毒症患者的MPV会增加，推测活化血小板的形状和大小会发生变化，而体积增大的血小板在功能、代谢和酶活性上更活跃，可产生趋化因子和细胞因子，进一步促炎、促凝，这可能是脓毒症患者死亡的主要原因之一[17]。既往有研究显示，MPV可以预测患儿细菌性败血症[18]。PDW是反映血小板大小变化的指标，有研究已经证明，在脓毒症的早期阶段会发生血小板活化/过度聚集，为了获得更大的表面，血小板在活化过程中将其盘状形状改变为球形，同时，伪足形成、伪足的数量和大小的增加也可能会影响PDW[19]。本研究脓毒症患儿死亡组MPV、PDW明显高于存活组，与既往研究结果相似[5]，其AUC分别为0.773、0.708，均能够很好地预测预后。本研究中MPV、PDW与PCIS评分无相关性，但与PRISM Ⅲ评分呈正相关，目前需与其他炎性反应指标结合来全面评估病情，以指导治疗。

PCT是一种生物标志物，能够诊断脓毒症和鉴别严重细菌感染，能够评估脓毒症严重程度和病情进展情况，并能够指导抗菌药物的使用和监测治疗效果[20]，其被纳入《2013年拯救脓毒症运动》的炎性反应指标的诊断标准中。然而，在《2016年拯救脓毒症运动》中，PCT被修订为脓毒症预后而非诊断的推荐生物标志物。本研究中脓毒症死亡组患儿PCT水平明显高于生存组，预测预后的AUC为0.709，有较好的预测价值，但由于其价格较贵、需静脉血抽血检测、结果回报速度慢等原因，该项目在基层医院不易开展，其应用受到限制。

综上所述，脓毒症患儿病情变化迅速，各指标波动幅度大，需寻求一些能够实时监测患儿病情变化的指标。血常规检测目前在临床上广泛开展，且具有标本易得、费用低廉、检测速度快等特点，其中NLR、MPV、PDW均可快速获取。本研究中48 h NLR、NLR变化率、MPV、PDW与PCT、PCIS和PRISM Ⅲ评分具有相近的应用价值，有很好的应用前景。脓毒症是一个复杂的病理、生理过程，单一的炎性反应指标或单一的一次炎性反应指标检测均不能很好地反映患儿病情变化，应联合使用多个临床指标动态评估患儿病情，及时调整治疗方案，改善患儿预后。