有机溶剂与噪声联合暴露对听力损伤影响的meta分析

刘思雨，张明

1.天津医科大学公共卫生学院，天津 300202

2.深圳市职业病防治院职业卫生综合管理部，广东 深圳 518020

与工作有关的听力损伤是职业健康与安全专家关注的主要问题之一。我国研究人员在职业噪声造成的听力损伤方面进行了许多相关的流行病学调查［1］。在职业环境中，听力损伤的风险会随着年龄的增长、噪声暴露水平和职业噪声暴露时间的延长而增加，并最终导致永久性听力损伤。然而在许多工作场所中，工人会暴露在噪声及其他职业危害中，联合暴露造成的职业损害同样值得关注。近年来有动物实验显示，有机溶剂（如甲苯、苯乙烯、三氯乙烯）以及有机溶剂混合物会对大鼠内耳毛细胞造成损害，进而导致大鼠听力受损［2-3］；人群流行病学调查也显示暴露于有机溶剂会在一定程度上影响人体的听觉灵敏度，造成耳鸣或听力损伤等［4-5］。因此，本次meta 分析就联合暴露于有机溶剂和噪声对工人听力影响的研究进行汇总和分析，为未来后续相关的研究以及制定劳动者职业健康保护的相关规定提供一定的理论基础。

1 材料与方法

1.1 数据来源

检索各数据库2020年1月份前国内外生物医学期刊发表的关于有机溶剂与噪声联合暴露对职业人群听力影响的相关文献。主要检索了中国知网（CNKI）、中国生物医学文献（CBM）、万方（Wanfang）数据库、维普（VIP）、Medline 及Pubmed数据库。最终根据文献纳入及排除标准共有19 篇文献入选。检索日期为2020年2月10日。检索语言仅限中文和英文。

1.2 检索策略

检索主题词包括：听力损伤（hearing loss）、有机溶剂［organic solvent（s）、solvent（s）］、苯系物［benzene（series）］、甲苯［methylbenzene（or）toluene］、乙苯（ethylbenzene）、苯乙烯（styrene）、三氯乙烯（trichloroethylene）、二甲苯（xylenes）、乙醇［ethanol（or）ethyl alcohol］、噪声（noise）、职业暴露（occupational exposure）。关键词进行检索后再使用AND 连接词对检索历史进行合并。

1.3 文献及研究对象纳入和排除标准

1.3.1 文献纳入标准（1）已公开发表于各医学数据库的病例对照、队列研究以及横断面调查的原创研究文献。（2）观察数据包括研究对象总人数、听力损伤总人数、有机溶剂与噪声联合暴露总人数、单纯噪声暴露总人数、OR值或者可以换算为OR值的数据等。（3）听力水平测定标准。参考国内外应用较广泛的标准，如GB 7583—87《声学-纯音气导听阈测定-保护听力用》以及ISO 6189—1983《声学-听力保护用纯音气导听阈测定》；统一纳入标准为：受试者在脱离噪声环境12～24 h 后，在噪声本底值小于30 dB（A）的条件下，经专业的听力测试人员检查工人双耳气导听力，包括0.5～8 kHz 频率。（4）听力损伤判定标准。参考国内外应用较广泛的标准，如GBZ 49—2014《职业性噪声聋的诊断》标准、WHO 诊断职业性听力损伤的标准以及检索文献中参考的各种标准；统一纳入标准为：受试者在脱离噪声环境12～24 h 后，在噪声本底值小于30 dB（A）的条件下，经专业的听力测试人员检查工人双耳气导听力在0.5～8 kHz任意频率下，双耳或单耳平均听阈≥25 dB 或语频听阈≥25 dB，则视为听力损伤［6］。（5）研究对象未佩戴任何听力防护用品；或虽单纯噪声暴露及联合暴露组中有少数研究对象佩戴了个人防噪声保护用具，但两组佩戴率差异无统计学意义（P＞0.05）。（6）联合暴露的有机溶剂成分主要为苯、甲苯、苯乙烯、二甲苯以及有机溶剂混合物等。（7）噪声声压级测定标准。按照各原始文献的噪声测定标准纳入，仅做记录，不做统一纳入标准，将暴露于≥85 dB的对象视为噪声暴露者，对研究对象噪声暴露的作业场所进行噪声声压级测量和定点监测。（8）研究对象曾经或现在未患耳传染病、中耳疾病、老年性耳聋或头部外伤等非职业因素造成的耳部损伤及听力损伤；未使用过耳毒性药物，没有家族耳病史、爆震性耳聋等病史；年龄范围18～70 岁，噪声作业工龄≥6 个月；有机溶剂噪声联合暴露组和单纯噪声暴露组的研究对象在年龄、工龄、性别、噪声声压级及工人暴露时间等因素的差异均无统计学意义（P＞0.05）。各文献的具体纳入标准见补充材料www.jeom.org/article/cn/10.13213/j.cnki.jeom.2021.20487。

1.3.2 文献排除标准综述、会议摘要、中英文重复文献、非原始研究报告、动物实验研究、原始文献没有单纯噪声暴露作为对照组及其他类型文献不纳入本研究。

1.3.3 文献质量评价应用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对纳入的病例对照和队列研究的原始文献质量进行评价；采用美国卫生保健研究和质量机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐量表评价横断面研究的文献质量。评分后星数/分数越多质量越好，一般五颗星/五分以上的研究可以被纳入meta分析。

1.3.4 异质性分析通过meta 回归分析考察自变量与应变量之间的关系，并筛选出导致效应量异质性的影响因素。

1.3.5 累积mate 分析通过累积meta 分析将纳入文献的一系列研究资料视为一个连续的研究，每纳入一个原始研究文献的数据就进行一次meta 分析，进而分析合并效应量的动态变化趋势，评估每篇原始研究文献对合并效应量的影响。

1.3.6 敏感性分析排除部分可能会对合并效应量影响较大的原始研究文献，依据较未排除之前的效应量是否有统计学意义上的差别，探讨合并的效应量是否稳定可靠。若去除在合并效应量中权重占比最大的原始研究数据后，再次得到的合并OR值在统计学上没有差别，则表明该结果较稳定。

1.4 统计学分析

应用STATA 16.0 软件对纳入文献的效应量进行整理分析，对纳入文献进行异质性检验，使用I2统计量对异质性进行判定；得到I2＞50%，使用随机效应模型对纳入文献的效应量OR进行合并，并计算其95%置信区间（95%CI）。使用累积meta分析衡量纳入文献效应量OR值随样本量变化的趋势，进行敏感性分析判定结果是否稳定，使用Begg 和Egger 法判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献概况

通过检索上文提及的各数据库，共检索出201 篇文献，排除不符合纳入标准的182 篇（其中包括49 篇重复文献，17 篇综述，1 篇会议摘要，1 篇病例分析，96 篇动物实验或细胞实验研究，18 篇研究不能通过文献中提供的原始数据得到效应量OR值）文献后，最终纳入19 篇原始研究文献［6-24］。共有4篇中文文献以及15篇为英文文献纳入。纳入文献中发生听力损伤的研究对象共有3 384例，有5 686例未发生听力损伤。纳入文献的具体情况见表1。

表1 纳入文献基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

续表1

2.2 文献质量评价

纳入文献质量评价结果见表2、表3。

表2 2篇队列研究的NOS 评价及13 篇病例对照研究的NOS 评价Table 2 NOS evaluation of 2 cohort studies and 14 case-control studies

表3 4 篇横断面研究的AHRQ评价Table 3 AHRQ evaluation of 4 cross-sectional studies

2.3 噪声与有机溶剂联合暴露对工人听力损伤影响的meta 分析

纳入文献数据经异质性检验后，显示各研究间存在一定异质性（Q=110.11，P＜0.005，I2=84.16%）。异质性数据应用随机效应模型对纳入的效应量OR值进行合并，得到合并OR值为2.32（95%CI：1.75～3.07），假设检验Z=5.86（P＜0.05）。如图1所示。

图1 有机溶剂与噪声联合暴露对听力损伤的影响（随机效应模型）Figure 1 Effects of combined exposure to organic solvents and noise on hearing loss (random effect model)

2.4 异质性影响因素

分析纳入的原始研究文献中存在的异质性因素，结果显示：有机溶剂暴露浓度、暴露时间、发表时间、年龄以及噪声强度等自变量的meta回归分析显示均无统计学意义，样本量为造成异质性的主要因素（P=0.01）。

2.5 累积meta 分析

如图2所示，按照原始研究文献的发表顺序进行累积meta分析后，观察到合并的效应量OR及其95%CI逐渐趋于稳定，并且随发表时间的接近，合并效应量OR的估计值精确度逐渐提高。

图2 有机溶剂与噪声联合暴露对听力损伤影响的累积meta分析森林图（随机效应模型）Figure 2 Forest plot of cumulative meta-analysis on the effects of combined exposure to organic solvents and noise on hearing loss(random effect model)

2.6 敏感性分析

合并效应量OR值在敏感性分析前为2.32（95%CI：1.75～3.07），假设检验Z=5.86，P＜0.001；去除OR值权重最大的研究后，合并OR值为2.56（95%CI：2.29～2.86），假设检验Z=16.65，P＜0.001，结果较稳定。

2.7 文献发表偏倚

Begg检验提示：Z=0.10，P=0.92；Egger 检验提示：t=0.05，P=0.97，说明研究不存在明显的发表偏倚。

3 讨论

对本次纳入的19 篇原始文献进行meta 分析后，通过对原始文献提供的数据进行归纳分析，得出有机溶剂与噪声联合暴露比单纯暴露于噪声导致的听力损伤风险高出1.32 倍，表明噪声与有机溶剂联合暴露对听力损伤发生风险有较大的影响。

有机溶剂的应用面广泛，使用量大，职业接触人数众多且涉及各行各业［25］。有机溶剂包括甲苯、二甲苯、甲基乙基酮、四氯乙烯、苯、甲基异丁基酮、乙苯、乙醇、乙酸乙酯、环己烷等，大部分为脂溶性化合物，可通过呼吸道进入人体或通过皮肤吸收进入人体。动物实验表明，使用甲苯、苯乙烯等有机溶剂对小鼠进行染毒后，小鼠中枢神经系统以及内耳毛细胞发生损害，听力下降，表明有机溶剂与噪声会产生协同效应，且有机溶剂主要影响染毒小鼠的高频听力损伤，而噪声主要导致耳蜗的机械性损害［2-3］。部分流行病学调查表明，噪声与有机溶剂混合暴露会对听力损伤产生相加或协同的作用，导致有机溶剂暴露的职业人群发生听力损伤风险增加2～11 倍［8，14］。然而，与动物实验不同的是，工人在工业环境中，个体通常会暴露于不同水平和不同持续时间的噪声和（或）溶剂中，众多的混杂因素导致很难判断溶剂、噪声和听力损伤之间的确切关系［26］。

本次研究显示，有机溶剂与噪声联合暴露会对听力损伤产生协同作用。但不同有机溶剂对听力损伤影响的程度并不清楚。由于工人长时间暴露于不同种类的有机溶剂混合物环境中，虽然部分原始文献记录了工作场所有机溶剂的浓度，但大部分为混合物的浓度，都较少关注有机溶剂在工作场所的浓度变化、暴露时间以及混合物成分相互间的影响。建议未来相关的研究需要将这些混杂因素作为研究要素进行实验设计和流行病学分析。另外本次研究由于纳入的原始文献年份跨度较大，各研究间使用的听力损伤判定标准、噪声测定标准不尽相同，后续类似研究应统一相关标准，并尽量采用最新的标准对数据进行统计分析。