黄连素在老年缺血性脑卒中患者临床治疗中的作用及机制研究

刘 敏 刘名华 耿凤豪

1.呼和浩特市第一医院老年病科,内蒙古 呼和浩特 010000；2.第八十一集团军医院药剂科,河北 张家口 075000；3.第八十一集团军医院肿瘤科,河北 张家口 075000

随着我国人口老龄化进展，每年新发脑卒中人数超过200 0000，其中约90%的脑卒中是由于脑血管血栓形成或血管栓塞造成缺血再灌注损伤引起的。研究表明，脑缺血的急性期，脑组织会出现脑水肿和脑实质细胞凋亡坏死，而坏死细胞等来源的细胞因子的释放会激活补体[1]和炎症反应[2]，进一步引起继发性损伤。因此，研发靶向于补体、炎症等在脑卒中病损发生中具有关键作用的环节的辅助治疗方案具有极高的商业和临床意义[3]。

黄连素(Berberine BBR)是一种提取自小檗属和黄连类中草药的异喹啉生物碱，近年来其心血管保护等新的临床应用潜能引起人们广泛关注，鉴于BBR在抑制缺血再灌注损伤等多方面的药理作用，我们旨在探索BBR在老年缺血性脑卒中患者治疗中的应用潜能。本文通过血清CRP和补体标记物C3、C4测定对老年脑卒中患者预后进行评估，采取美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)对神经功能缺损程度进行鉴定，研究BBR影响脑卒中患者预后的可能因素。

1 材料与方法

1.1研究对象 所有病例选自2017年2月-2019年2月呼和浩特市第一医院心脑血管疾病科住院病人，共90例，其中男性54例，女性36例，年龄60～79岁，平均年龄(69.88±7.46)岁，均符合1996年中华神经科学会及中华神经外科学会制定的急性缺血性脑卒中的诊断标准，首次发病，病程48小时以内，患者对治疗及检查知情同意。

1.2治疗方案

1.2.1分组方法及治疗方案 采用随机对照的方法进行研究，将缺血性脑卒中患者分为对照组和研究组,每组各45例。住院期间基础治疗方案如下： 对照组给予常规抗血小板聚集、稳定斑块、改善循环、营养神经、清除自由基及对症等治疗。研究组：在对照组常规治疗方案的基础上加盐酸小檗碱片0.7g，tid，po，连续服用14天。

1.2.2标本采集 患者于第2天和第14天清晨空腹抽取静脉血5ml，离心取血。

1.3观察指标及方法

1.3.1血清CRP及补体C3、C4水平测定：采用速率散射比浊法进行测定，所用仪器为全自动特种蛋白分析仪及配套分析试剂，由呼和浩特市第一医院检验科负责测定。

1.3.2神经功能缺损程度评分：应用NIHSS量表对患者的神经功能缺损程度进行评分，分别于入院后48小时内和第14天进行两次评定。

2 结 果

2.1对照组和研究组临床资料基线的分析结果表明，两组患者在发病年龄、性别构成和NIHSS评分、血清CRP及补体C3、C4水平等入院初期(入院后第2天)临床资料上均无统计学差异( P>0.05) ，可以进一步评估两组疗效的区别。(见表1)

表1 对照组与研究组年龄、性别及发病48小时内NIHSS评分的比较

2.2炎症标记物CRP检测结果表明，经过14天治疗，对照组和研究组患者血清CRP平均水平较入院初期显著降低(P<0.01)，分别下降33.1%和43.9%；与对照组相比，研究组患者炎症指标CRP下降明显(P<0.05)。血清补体标记物C3、C4检测结果表明，经过14天治疗，对照组患者C3、C4水平较入院初期无明显改变，而研究组患者补体C3平均水平较入院初期降低19.8%(P<0.01)，补体C4平均水平较入院初期降低10.2%(P<0.05)。神经功能缺损程度评价结果统计表明，经过14天治疗，对照组和研究组NIHSS评分较入院初期均有所降低(P<0.05)；与对照组相比，研究组患者NIHSS评分下降更明显(P<0.05)。(见表2)

表2 对照组和研究组血清CRP(mg· l-1)及补体C3、C4(μg· ml-1)水平与NIHSS评分的比较

3 讨 论

C-反应蛋白(C-reactive protein CRP)是指在机体受到感染或损伤时血浆中急剧上升的蛋白质，被认为是一种非特异的炎症标志物，大量研究表明CRP对急性缺血性脑卒中患者预后有影响。日本福冈卒中研究中心通过对3653病例分析证实，在AIS患者中，与发病24小时内CRP低表达患者相比，高表达患者神经功能改善降低为0.8倍(95%CI:0.65-0.97)，神经功能恶化升高为1.72倍(95%CI:1.26-2.34)，且这一趋势与发病时卒中类型、严重程度及是否存在感染性疾病等因素无关[4]。我们的结果表明，在常规治疗的基础上加用黄连素可以进一步降低AIS患者入院后第14天血浆CRP水平，因此我们推测黄连素可通过抑制AIS患者以CRP为代表的炎症反应进而影响患者预后。

补体系统大量激活被证实与脑组织梗死的发生密切相关[5]。此实验中，我们发现标准治疗14天并不能降低AIS患者血清补体C3和C4的表达，而在此基础上联合使用黄连素可以降低AIS患者入院后第14天血浆补体C3、C4的水平，提高患者NIHSS评分。因此，鉴于黄连素在抗凋亡等方面的作用，我们推测黄连素可抑制AIS发病过程中补体系统的过度激活，进而起到减少梗死形成，保护脑组织、减少神经功能损伤的作用。

目前，有关BBR在脑缺血性疾病中的作用和机制研尚主要处于动物实验阶段，杨红军等人证实作为脑病治疗方剂益气解毒汤的主要成分，BBR和栀子苷在大鼠缺血性脑卒中的急性期具有明显的协同保护作用[6]。我们的临床研究首次证实在常规疗法的基础上联合应用BBR可以进一步降低AIS患者血浆CRP的水平，同时可有效抑制补体C3、C4的过度激活，进而起到降低NIHSS评分，改善患者预后的作用。因此我们认为黄连素作为一种安全、经济的传统用药，具有拮抗炎症和补体系统进而改善AIS患者预后的临床应用前景，但相关机制和最佳临床用药方案还有待进一步研究。