灯盏细辛注射液与丹参注射液治疗不稳定型心绞痛临床疗效间接比较的Meta分析＊

汤慧敏，龚俊豪，习元堂，吴 辉，杨忠奇＊＊

（1.广州中医药大学第一附属医院 广州 510405；2.广州中医药大学第三附属医院 广州 510000）

不稳定型心绞痛（Unstable angina pectoris，UAP）是一种严重的冠心病类型，介于稳定型心绞痛（Stable angina pectoris，SAP）与 急 性 心 肌 梗 死（Acute myocardial infarction，AMI）之间，该病病情复杂，起病突然，快速发展，预后结局不佳，很容易演变成AMI和心脏猝死[1,2]。UA一旦发生，就有着较高的残疾率和死亡率，严重威胁着患者的财产和生命安全[3-5]。社会发展带来了科技的巨大进步，但随之而来的是居民生活方式的改变以及人口结构老龄化的加剧，居民生活压力不断增加，但伴随而来的是体育活动的不足，近年来UA的发病率和死亡率都在逐渐攀升，正对人类的生命健康构成严重威胁。在中国，目前心血管疾病仍然是死亡的头号杀手，高于癌症和其他疾病[6-7]，硝酸盐类、β-阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂目前仍旧是UA指南推荐的主要治疗药物[8]，西药治疗UA的临床疗效是肯定的，但长期使用确实存在药物的不良反应，长期使用硝酸盐类可能导致药物本身的耐受性，还会导致头痛和面部潮红，β-受体阻滞剂停药后病情可能会有很大的反弹风险[9,10]。研究表明，中医药（Traditional Chinese Medicine，TCM）有助于弥补西医治疗不稳定型心绞痛的不足之处，近年来，中医药治疗在不稳定型心绞痛的治疗方面得到了广泛运用[11-12]。

灯盏细辛又名灯盏花，中药学明确记载该药不仅具有散寒解表、祛风除湿的功效，还具有活络止痛之功[13]。而灯盏细辛注射液，是灯盏花中的提取物，主要是酚酸类，灯盏乙素（约占16.67%）和多种咖啡酰衍生物为其主要成分[14]。丹参注射液，顾名思义，是丹参的提取物，原儿茶醛、丹参素、丹酚酸B等生物活性化合物是其主要成分[15-17]。现代药理学研究表明，丹参酮具有降低血脂，改善动脉粥样硬化，阻止血栓形成等多种心血管保护作用[18]。上述两药在临床上均被广泛运用于治疗不稳定型心绞痛，且均具有较好的临床疗效。目前已有相关论文对丹参注射液和灯盏花素注射液治疗不稳定型心绞痛的随机对照研究进行了系统或单方面的评价，但这些研究局限性较明显，如检索策略缺陷，随机对照纳入标准不严格，干预措施相对混乱，得出的结论可信度不高。当然，作为两种完全不同的中成药制剂，临床治疗效果和安全性是否存在差异一直是临床医生和药物科研工作者感兴趣的问题，同时也是物生产厂家、经济学家讨论的话题，但是目前未见到灯盏花素注射液和丹参注射液治疗不稳定型心绞痛临床疗效和安全性差异比较的系统评价的文章发表。当随机对照研究（Randomized controlled trials，RCTs）缺乏直接比较的证据时，间接比较可以提供有用的信息[19]。故本研究在吸取既往盏花素注射液和丹参注射液治疗不稳定型心绞痛系统评价的经验和教训，弥补不足，重新对二者治疗不稳定型心绞痛的临床有效性和安全性进行评价，并利用间接比较的思想，采用ITC软件，对灯盏细辛注射液和丹参注射液治疗不稳定型心绞痛的临床疗效和安全性差异进行间接比较，为临床医生和药物生产厂家、经济学家、科研工作者提供些许参考和建议。

1 材料与方法

1.1 文献检索

检索策略遵循系统评价手册的指导规范，其它检索采用自由词和主题词相结合的方式，不同数据库之间的检索做相应调整，检索范围包括英文数据库和中文数据库，包括PubMed、the Cochrane Library、EMBase、Medline、CNKI、CBM、VIP、万方数据库。中文检索词主要为 “不稳定型心绞痛” “丹参注射液” “灯盏细辛注射液” “胸痹” “临床观察” “对照试验” ；英文检索词主要为 “Unstable angina pectoris” “Salvia miltiorrhiza injection” “Erigeron breviscapus injection” “Controlled trial” “Clinical observation” “Randomized controlled trial” 等，检索时间为各数据库建库起至2019年3月20日，所有检索策略通过多次预检索后确定，用于检索英文数据库的检索式以PubMed为例：

① “Anginas，Unstable” [Mesh]OR “Anginas” [Mesh]OR “coronary artery disease” [Mesh]；

② “Unstable Anginas” [Title/Abstract]OR “Unstable Angina” [Title/Abstract]OR “Unstable Angina Pectori*” [Title/Abstract]OR “Unstable Angina” [Title/Abstract]OR “Angina at Rest” [Title/Abstract]OR “Preinfarction Angina*” [Title/Abstract]OR “Myocardial Preinfarction Syndrome*” [Title/Abstract]OR “Stenocardia” [Title/Abstract]OR “angor pectoris” [Title/Abstract]；

③①OR②；

④ “randomized controlled trial” [publication type]OR “controlled trial” [publication type]OR “randomized controlled trial” [Title/Abstract]OR “randomized” [Title/Abstract]OR “randomly” [Title/Abstract]OR “randomised” [Title/Abstract]；

⑤ “Erigeron breviscapus injection” [Title/Abstract]OR “Salvia miltiorrhiza injection” [Title/Abstract]；

⑥③AND④AND⑤

用于检索中文数据库的检索式（不同数据库做相应调整）：

（灯盏细辛注射液[标题/摘要]或丹参注射液[标题/摘要]）和（冠心病[标题/摘要]或心绞痛[标题/摘要]或不稳定型心绞痛[标题/摘要]或胸痹[标题/摘要]）和（随机[标题/摘要]或临床观察[标题/摘要]）

1.2 文献的纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

①研究类型必须为公开发表的临床随机对照研究（RCTs），对盲法、语种不做限制。②研究对象为临床确诊为不稳定型心绞痛的患者（稳定型排除），且至少符合1种公认的不稳定型心绞痛的诊断标准。③治疗措施，试验组采用灯盏细辛或丹参注射液联合不稳定型心绞痛的常规治疗药物治疗，对照组仅采用不稳定心绞痛药物的常规药物治疗，不稳定心绞痛药物的常规药物包括血管紧张素-肾素-醛固酮系统阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、他汀、抗血小板、β受体阻滞剂等；其中中成药制剂灯盏细辛或丹参注射液均为常规用法和用量，其余药物遵照相关指南治疗方案治疗。④主要结局指标为心绞痛和心电图的有效率，以及药物不良反应或不良事件，有效率的计算公式，有效率=（有效+显效患者）/患者总人数×100%，其中临床有效的判定标准为硝酸甘油用量下降≥50%但<90%，心绞痛发作次数下降≥50%但<80%。显效的判定标准：硝酸甘油用量减少≥80%，同时心绞痛发作次数减少≥90%。临床无效的标准：硝酸甘油用量和心绞痛发作次数降低幅度均<50%，或硝酸甘油用量增加，心绞痛发作次数增加，或心绞痛程度加重或心绞痛发作持续时间延长。心电图显效的标准：原来的静息心电图ST段或T波倒置恢复到正常；心电图有效的标准：ST段有所恢复（恢复到0.05 mV-0.10 mV），但未达到正常范围，或倒置T波变浅幅度≥50%（50%或T波直立；心电图无效的标准，没有达到治疗前后的上述指标或静息心电图变化不大，或T波和ST段变得比原来更差。药物不良反应（Adverse drug reaction，ADR）或药物不良事件（Adverse drug event，ADE）包括恶心呕吐、头晕、头痛、胃肠道反应等。

1.2.2 文献排除标准

①不满足以上纳入标准或纳入标准交代不清的文献排除；②无法提取数据的文献（包括结局指标不完整或数据不完整甚至数据有误）；③随机方法明显错误或含有其他研究设计存在严重问题的文献排除；④综述类文献排除。

1.3 文献筛选与资料提取

由两位研究者独立筛选文献，按照纳入与排除标准逐一筛选，遇到有争议时请第三方裁决。将提取出的文献单独整理，提取一般资料，包括作者信息、发表时间、纳入研究样本量、试验组和对照组的干预措施、研究设计类型、结局指标等等。按5.1.0版本的Cochrane系统评价员手册对纳入研究进行质量评价，由7个部分组成：主要为分配隐藏是否实施；盲法是否采用（包括研究者和参与者的盲法，以及对研究结果是否进行了盲法评价）；结果数据是否完整报告；研究结果是否存在选择性报告；其他偏倚来源信息是否存在，评价结果分为三个等级，分别是 “高风险” “不清楚” “低风险” 。其中， “高风险” 指错误的研究设计， “低风险” 为正确或者无明显错误的研究设计； “不清楚” 指的是研究设计中存在不清楚的方面。

1.4 统计分析

本研究数据均在Rev Man5.3软件中完成。计数资料采用相对危险度相对危险度（Relative risk，RR）或比值比（Odds ratio，OR）来表示，均采用95%的置信区间（Confidence interval，CI）。采用χ2检验对异质性性大小进行评判。各研究间统计学异质性不显著时，采用固定效应模型进行分析，反之，则采用随机效应模型进行分析（P<0.10，I²>50%）。采用倒漏斗图对发表偏倚进行定性评估，并对异质性进行分析、比较，更换模型，比较前后研究结果的差异。同时以西医常规治疗作为公共比较组，利用ITC软件[20]，间接比较灯盏细辛注射液和丹参注射液治疗不稳定型心绞痛的临床疗效，评估二者临床疗效的差异。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征

初检一共收集到1568篇文献，其中包括中文1534篇，英文34篇，首先采用Endnote X9剔除重复文献，剩余488篇，再通过阅读题目、摘要、全文逐一筛选后剩余30篇[21-50]，其中20篇[21-40]为灯盏细辛注射液的研究，10篇[41-50]为丹参注射液的研究，30项研究均来自中国，均为中文文献，涉及患者3050例（图1、表1）。

图1 文献检索流程

表1 纳入研究的基本特征

2.2 纳入研究的质量评价

所有的文献均提到了采用随机分组，但仅有5篇文献[22,24,25,27,29]提及使用了随机数字表法，其余研究未描述具体的随机过程，仅有2篇文献描述为单盲法[27,29]，其余研究均未提及。所有纳入文献均对研究结果的完整性进行了报告，各研究试验完成度较好，仅有1篇[27]出现了少量的数据缺失，其余数据结果完整性较好，所有文献在分配隐藏和选择性报告方面都存在未知风险。总体上来说，低风险的研究为5项[22,24,25,27,29]，偏倚风险不确定的研究较多，为25项[21,23,26,28,30-50]，高偏倚风险的研究为0项，纳入文献的研究质量整体性不高（图2-图3）。

图2 偏倚风险条形图

图3 偏倚风险图

2.3 Meta分析的结果

2.3.1 心绞痛临床疗效总有效率

10篇文献比较了丹参注射液联合西医常规治疗对照单用西医常规治疗的临床总有效率，共计患者978例，其中丹参联合组499例，单用西医常规组479例，异质性分析结果显示各研究间异质性不显著（P=0.98>0.1，I²=0%），固定效应模型Meta分析结果显示丹参注射液联合西医常规治疗组的总有效率优于单用西医常规治疗组[OR=3.67，95%CI=(2.50，5.37)]，有显著的统计学差异（P<0.001）（图4）。

18篇文献比较了灯盏细辛注射液联合西医常规治疗对照单用西医常规治疗的临床总有效率，共计患者1818例，其中灯盏细辛联合组924例，单用西医常规组894例，异质性分析结果显示各研究间无异质性（P=1.00，I²=0%），固定效应模型Meta分析结果显示，灯盏细辛注射液联合西医常规治疗组的总有效率优于单用西医常规治疗组[OR=3.56，95%CI=(2.75，4.61)]，有显著的统计学差异（P<0.001）（图4）。

图4 灯盏细辛注射液/丹参注射液联合西医常规对比西医常规治疗不稳定型心绞痛临床总有效率比较的Meta分析森林图

2.3.2 心电图临床总有效率

5篇文献比较了丹参注射液联合西医常规治疗对照单用西医常规治疗的心电图总有效率，共计患者563例，其中丹参联合组284例，单用西医常规组279例，异质性分析结果显示各研究间异质性不显著（P=0.28>0.1，I²=21%），固定效应模型Meta分析结果显示丹参注射液联合西医常规组的心电图总有效率优于单用西医常规组[OR=2.63，95%CI=(1.72，4.02)]，有显著的统计学差异（P<0.001）（图5）。

15篇文献比较了灯盏细辛联合西医常规治疗对照单用西医常规治疗的心电图总有效率，共计患者1648例，其中灯盏细辛联合组836例，单用西医常规组812例，异质性分析结果显示各研究间异质性不显著（P=0.67>0.1，I²=0%），固定效应模型Meta分析结果显示灯盏细辛注射液联合西医常规治疗组的心电图总有效率优于单用西医常规治疗组[OR=2.56，95%CI=(2.06，3.19)]，有显著的统学 差异（P<0.001）（图5）。

图5 灯盏细辛注射液/丹参注射液联合西医常规对比西医常规治疗不稳定型心绞痛心电图有效率比较的Meta分析森林图

2.3.3 间接比较

以单用西医常规治疗作为公共比较组，采用ITC软件对灯盏细辛注射液和丹参注射液在治疗不稳定型心绞痛临床总有效率和心电图有效率方面进行间接比较分析。结果显示，灯盏细辛注射液和丹参注射液在治疗不稳定型心绞痛方面的心绞痛临床疗效和心电图疗效方面均无明显差异，其中心绞痛临床疗效[OR=0.969，95%CI=(0.609，1.543)，P=0.753]，心电图 疗 效[OR=0.973，95%CI=(0.604，1.569)，P=0.784]（表2）。

表2 灯盏细辛注射液和丹参注射液治疗不稳定型心绞痛间接比较的Meta分析

2.3.4 安全性分析

灯盏细辛注射液：所纳入的20项[21-40]研究中有7项[22,23,26,27,32,33,35]观察了灯盏细辛注射液的不良反应或副作用，其中6项[22,23,27,32,33,35]在灯盏细辛治疗患者期间未发现明显的不良反应或副作用，另1项[26]在灯盏细辛治疗过程中出现3例干咳，总体来看，灯盏细辛的不良反应发生率较低。丹参注射液：纳入的10篇[41-50]文献中有8篇[41,44,50]提到丹参注射液在治疗过程中的不良反应或副作用，其中4篇[44-47]提到丹参注射液未出现明显不良反应或副作用。另外4篇[41,48-50]分别出现了4例头晕头痛、1例皮疹、2例恶心、1例发热、2例腹胀等。根据以上数据，初步推断灯盏细辛注射液的不良反应发生率较低，灯盏细辛注射液安全性可能优于丹参注射液。所有研究，均未报道服药期间出现肝肾功能异常或其他明显药物不良反应，尚可认为两种注射液的安全性均较好。

2.4 发表偏倚和敏感性分析

2.4.1 发表偏倚

心电图，心绞痛的临床总有效率的漏斗图基本对称，各研究对应散点分布于95%的置信区间内，存在发表偏倚的可能性较小，表明结果稳定可信（图6、图7）。

图6 心绞痛临床总有效率的倒漏斗图分析

图7 心电图临床总有效率的倒漏斗图分析

2.4.2 敏感性分析结果

分别对临床总有效率和心电图有效率进行敏感性分析，剔除权重最大的研究后，丹参注射液的临床总 有效率为[OR=3.87，95%CI=(2.54，5.91)，P<0.001]，灯盏细辛注射液的临床总有效率为[OR=3.73，95%CI=(2.84，4.91)，P<0.001]，丹参注射液的心电图有效率为[OR=2.65，95%CI=(1.74，4.36)]，灯盏细辛注射液的心电图有效率为[OR=2.54，95%CI=(2.12，3.23)]，剔除权重最小的研究后，丹参注射液的临床总有效率为[OR=3.85，95%CI=(2.51，5.86)，P<

0.001)]，灯盏细辛注射液的临床总有效率为[OR=3.75，95%CI=(2.76，4.51)，P<0.001]，丹参注射液的心电图有效率为[OR=2.55，95%CI=(1.78，4.46)]，灯盏细辛注射液的心电图有效率为[OR=2.56，95%CI=(2.22，3.24)]，更换Meta分析合并的效应模型，原来为固定，现改为随机效应模型，丹参注射液的临床总有效率为[OR=3.61，95%CI=(2.44，5.26)，P<0.001]，灯盏细辛注射液的临床总有效率为[OR=3.71，95%CI=(2.65，4.12，P<0.001]，丹参注射液的心电图有效率为[OR=2.41，95%CI=(1.71，4.23)]，灯盏细辛注射液的心电图有效率为[OR=2.51，95%CI=(2.34，3.11)]，均有显著的统计学差异（P<0.001），和原来结果比较，改变不明显，差异均具有统计学意义，说明丹参注射液和灯盏细辛注射液治疗不稳定心绞痛临床疗效的Meta分析结果的敏感性较低，结论较为稳定可信。

3 讨论

灯盏花素注射液和丹参注射液作为中医药治疗心血管疾病的特色产品，能够通过多种途发挥心脏的保护作用，相比于西药，具有安全性高，稳定性好的优点，近年来被广泛运用于心脑血管病的治疗。灯盏花素注射液能通过降低血脂，稳定斑块，抑制血小板和红细胞聚集，降低血液黏稠度，改善血液流变学状态，改善冠脉微循环，降低纤维蛋白原促纤溶活性，抑制凝血系统，防止血栓形成，减轻缺血缺氧期造成的心肌细胞损伤，还能调节血栓素A2/前列环素I2（TXA2/PGI2）的平衡，在保护好完好的血管内皮细胞的同时又促进损伤的血管内皮细胞的修复等等[51-54]。同样，丹参注射液也能通过多种途径发挥心肌的保护作用，如改善血液流变学指标、抗凝血、抗氧化、扩张冠脉血管，增加冠脉血流量和提高心肌高能磷酸化合物的含量，保护缺氧心肌等[55]。

目前已有相关系统评价对灯盏花素注射液和丹参注射液治疗不稳定型心绞痛临床疗效和安全性进行了评价[56，57]，但这些研究尚存在一些不足和局限性，如检索策略存在缺陷，检索不完整，随机对照纳入标准不严格，如纳入随机方法明显错误的文献，或干预措施不是严格的平行对照研究，含有除了干预措施以外的其他治疗方式，结论可信度不高等。故有必要在吸取以往这些系统评价的经验和教训的基础上，重新对灯盏花素注射液和丹参注射液治疗不稳定型心绞痛的有效性和安全性进行综合评价。同时作为两种具有代表性的注射剂，灯盏花素注射液和丹参注射液在临床上均被广泛运用于治疗不稳定型心绞痛，但二者是否因为化学成分的差异导致临床疗效和安全性差异一直是临床医生和药物生产厂家，经济学家，科研工作者感兴趣的问题，但是目前未见到二者临床疗效和安全性比较的系统评价的文章发表，有必要对这一问题开展研究，间接比较为我们提供了思路。

间接比较利用了共同干预措施作为中间桥梁的思想，简言之，如果知道了A和B相比的结果，也知道了B和C相比的结果，那通过B为桥梁，利用间接比较ITC软件能实现A和C比较的结果。当随机对照研究（RCTs）缺乏直接证据时，间接比较可以提供有用的补充信息[19]。

本研究先采用直接比较的方法，对灯盏细辛注射液和丹参注射液联合西医常规对照西医常规治疗的RCT进行直接Meta分析，再以西医常规治疗作为公共比较组，利用ITC软件，间接比较灯盏细辛注射液和丹参注射液治疗不稳定型心绞痛的临床疗效和安全性。结果提示不论是灯盏细辛注射液或丹参注射液，在治疗不稳定型心绞痛方面，联合用药后的临床总有效率和心电图有效率效均优于单独用常规西药治疗的情况，通过间接比较得知，灯盏细辛注射液和丹参注射液在治疗不稳定型心绞痛方面的心绞痛临床疗效和心电图疗效方面均无明显差异，安全性分析提示灯盏细辛注射液的安全性可能优于丹参注射液，同时，二者未见明显不良反应或不良事件，也提示二者的安全性较好。

本研究也存在一定的局限性：①本研究纳入的文献虽然都是严格的平行对照研究，但对照措施仍有不同，西医常规治疗包含的药物种类较多，各研究间一致性不高。同时，两种注射液虽然都是遵照说明书的用量和用法来使用，但具体用量和用法还是存在一定差异，潜在的临床异质性可能导致最终研究结局的偏倚，结论当持谨慎态度；②本研究纳入的研究数目较多，共30项研究，但大部分研究均是来自于单中心小样本的研究，尽管Meta分析和间接比较提高了证据强度，但最终结论仍需要更多多中心、大样本的研究或更高级别的Meta分析来验证本研究的结论；③本研究所纳入的研究中仅有4项提及随机数字表法，其余研究均未提及机，研究整体质量不高，而且对于盲法的实施描述均不清楚，因此，研究设计存在一定的不足之处，纳入研究整体质量不高，对最终结论的可靠性当持谨慎态度；④由于纳入各研究的治疗和随访时间较短，尚不能预测两种注射液治疗不稳定型心绞痛的远期临床疗效和安全性；⑤由于纳入的研究均发表在中国，人群均为中国人群，甚至中国的小部分地区，目前本研究结论是否也同样适用于其他地区或其他人种尚不清楚。⑥间接比较补充了目前尚缺乏的灯盏细辛注射液和丹参注射液临床疗效差异的证据，但因间接比较的复杂性，结论尚不能取代直接比较的结果。

4 结论

目前有限的证据表明灯盏细辛注射液与丹参注射液在治疗不稳定型心绞痛方面确实具有较好的临床疗效，但通过间接比较提示二者的临床疗效差异不显著（P>0.05），在安全性方面，灯盏细辛注射液可能优于丹参注射液，但由于所纳入研究的质量不高，且证据来自间接比较的结论，因此，全面评估二者的临床疗效和安全性的优劣尚需更多直接比较高质量的大样本、多中心、长疗程观察的双盲随机对照的研究来验证。