二甲双胍治疗Ⅱ型糖尿病前后血清脂联素水平变化：Meta分析*

杨燕群，代水姣，吕润霖，朱胜金，杨 鹏

1.贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 558003；2.铜仁市万山区疾病预防控制中心，贵州 铜仁 554300

Ⅱ型糖尿病（Type 2 diabetes）是一种常见的内分泌疾病，发病年龄较晚，严重地影响着中老年人群生活质量。目前，二甲双胍是临床上治疗Ⅱ型糖尿病最常用的药物之一，可有效地降低空腹血糖和餐后血糖。近年来，一些研究显示长期服用二甲双胍不仅可控制血糖水平，还可促进血清脂联素（Adiponectin，ADP）的产生［1］，但是这一作用尚缺乏高质量的大样本研究。本研究拟收集有关二甲双胍治疗对ADP影响的相关文献进行Meta分析，以阐明二甲双胍在降低血糖过程中是否可促进ADP的产生。

1 资料与方法

1.1 文献检索

以“二甲双胍”“2型糖尿病”“脂联素”等为中文关键词，分别在维普网、中国知网及万方等数据库进行检索；以“metformin”“Type 2 diabetes”“Adiponectin”等为外文关键词，在pubmed数据库进行检索，检索时间截至2019年12月。

1.2 入选标准

纳入标准：（1）试验对象均符合世界卫生组织（WHO）制定的2型糖尿病诊断标准；（2）年龄≥17岁；（3）干预措施必须含有二甲双胍治疗组；（4）干预持续时间不少于8 w；（5）文献包含糖化血红蛋白（HbA1c）和脂联素检测指标，且HbA1c水平在药物干预后要明显减少（P＜0.05）。排除标准：（1）无二甲双胍治疗前后血清ADP完整记录；（2）同作者重复发表的文章，只选择初期发表的文章1篇；（3）综述、病例报道或动物实验；（4）作者单位为县级及以下单位。

1.3 数据处理及方法学质量评价

两位研究者各自参照纳入和排除标准，独立进行文献检索、数据提取和质量评价，再交叉核对，如遇分歧二者讨论解决。整理记录的资料包括论文作者、发表时间、患者性别及数量、年龄、样本量、二甲双胍用量、疗程、干预前后脂联素含量，干预前后HbA1c含量。

1.4 统计学方法

用RevMan5.3软件进行统计，评价指标用加权均数差（weighted mean differences，WMD）和95%置信区间（95%CI）表示，以漏斗图提供粗略直观地评价发表偏倚。采用χ2检验及相应P值对纳入的研究数据进行异质性检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义，反之，无统计学意义；若I2＜50%，各研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行分析，反之，采取随机效应模型进行分析。以二甲双胍的用药疗程进行亚组分析，即≤12w和24w组，以判断二甲双胍对ADP的影响是否存在时间依赖性。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过中文数据库检索获得相关文献15篇，其中7篇未纳入（4篇文献为二甲双胍联合治疗，2篇文献第一作者为县级医院，1篇文献二甲双胍治疗后HbA1c含量无明显变化）；通过pubmed数据库共检索到5篇文献，其中4篇未纳入（3篇文献为二甲双胍联合治疗，1篇文献二甲双胍治疗后HbA1c含量无明显变化）。最终纳入分析的研究文献为9项［2-10］，基本特征如下，见表1。

表1 纳入本次8项研究糖尿病患者基本资料

2.2 脂联素含量变化分析

纳入的9项研究中，共480名患者，通过对二甲双胍治疗糖尿病前后的ADP水平进行Meta分析发现，I2=86%，＞50%，提示各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进一步分析显示，WMD=2.63，95%CI（2.04，3.21），P＜0.05，提示二甲双胍治疗后的患者ADP水平显著上升，见图1。

图1 9项研究二甲双胍治疗糖尿病前后血清ADP变化meta分析（森林图）

2.3 脂联素含量变化亚组分析

二甲双胍用药疗程小于或等于12w亚组结果显示，WMD=2.12，95%CI（1.94，2.31），P＞0.05，I2＜50%，提示ADP水平未显著上升。当疗程为24w时，结果显示WMD=3.69，95%CI（3.26，4.131），P＜0.05，I2＜50%，提示随着疗程延长，二甲双胍可显著上调ADP水平，存在时间延依赖性，见图2。2.4 偏倚分析

图2 二甲双胍治疗疗程的亚组分析（森林图）

对纳入的所有文献用Revman5.3绘制漏斗图，结果显示，I2=86%，提示9篇文献存在统计学异质性。将文献以二甲双胍干预时间进行分组统计分析，干预12周I2=21%，干预24周，I2=43%，两亚组I2均小于50%，提示纳入研究的亚组文献发表偏倚的可能性小，见图3。

图3 二甲双胍治疗糖尿病前后ADP变化meta分析（漏斗图）

3 讨论

ADP是近年来新发现的一种脂肪因子，由244个氨基酸残基组成，具有抗炎、抗动脉粥样硬化及其调节糖类代谢、脂类代谢的作用［11］。此外，ADP还可增强胰岛素对血糖的敏感性，血清ADP的减少与肥胖、胰岛素抵抗及Ⅱ型糖尿病的发病密切相关［12］。二甲双胍是临床上治疗Ⅱ型糖尿病最理想的药物之一，其降糖作用机制包括增加外周组织对糖的无氧酵解，抑制肝脏糖异生，减少肝脏对葡萄糖的输出及减轻患者体重等。然而，二甲双胍的治疗效应是否与ADP的表达变化有关，目前尚不清楚。因此，通过收集高质量大样本文献，系统评价二甲双胍对ADP调节作用的影响，不仅可为二甲双胍对ADP的调节作用提供循证医学证据，而且还可为二甲双胍降糖作用靶点的研究及其ADP减少引起的相关疾病研究提供科学证据。

近年来，一些研究发现服用二甲双胍不仅可降低血糖，还可促进ADP的产生［1］，但缺乏高质量大样本循证医学研究。本研究按照入标准筛选出的文献具有用药时间长，且HbA1c的水平要显著低于治疗前，以保证研究对象在二甲双胍治疗下能长期把血糖控制在正常水平。本研究通过对9篇二甲双胍治疗糖尿病前后的ADP水平进行Meta分析发现，WMD=2.63，95%CI（2.04，3.21），P＜0.05，提示二甲双胍治疗糖尿病后，患者血清ADP水平显著上升。由于I2=86%，＞50%，提示各研究间存在统计学异质性，我们以二甲双胍干预时间对文献进行亚组分析，结果显示二甲双胍用药疗程≤12 w亚组，WMD=2.12，95%CI（1.94，2.31），P＞0.05，I2＜50%，提示药物在治疗12周后ADP无显著变化。但随着疗程的延长，对24 w亚组分析 结 果 为，WMD=3.69，95%CI（3.26，4.131），P＜0.05，I2＜50%，提示药物在治疗24周后可显著提高ADP含量，且存在时间依赖性。由于ADP可增强胰岛素对血糖的敏感性，我们推测，二甲双胍可能通过上调ADP而发挥降糖作用。

纳入研究的9篇文献虽然I2＞50%，Meta分析存在偏倚风险，但本研究均为患者药物治疗前后对照，发生偏倚风险应该较低。更重要的是，我们的亚组分析，I2均小于50%，故所得结论应该可靠。但纳入统计分析文献也存在一定的局限性，如糖尿病分型尚未纳入标准、二甲双胍的质量及生产厂家、纳入文献的数量及纳入文献的质量等都有可能影响分析结果，故本课题的研究结论尚需要更多的实验加以验证。

综上所述，二甲双胍在降糖作用的同时可上调ADP的表达，但存在时间依赖性。长期服用二甲双胍不仅可以降低血糖，而且在ADP减少引起的相关疾病治疗中可能也发挥着重要作用。