改性钠基蒙脱石散治疗CAG 的临床疗效及安全性

胡文静，汪荣泉，武 赟，尚杨杨

慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是一种以胃腺体萎缩和/或肠化生为主要特征的慢性疾病[1-3]。胃黏膜的慢性炎症通常被认为是保护因子和损伤因子失衡引起的[4]。一种减轻胃黏膜炎症的策略是减少损伤因子，损伤因子包括幽门螺杆菌（H.pylori）感染、高盐饮食、酸性代谢产物、局部酸性和胆汁反流，根除幽门螺杆菌可以逆转萎缩性胃炎患者胃黏膜萎缩[5-8]。保护因素主要基于胃黏膜屏障[4，9]，另一种减轻胃黏膜炎症的策略是增强保护因子，转化生长因子、褪黑素、5-羟色胺和三叶肽因子可增强黏膜屏障功能或促进溃疡愈合[3]。

蒙脱石等胶体吸附药物能与胃黏膜表明的粘蛋白结合，增强粘液屏障功能。蒙脱石散具有增强腹型过敏性紫癜患儿肠黏膜屏障[10]。蒙脱石散改善胃黏膜屏障功能的研究尚未见报道。蒙脱石散是一种天然的二八面体层状硅酸盐，由两个四面体二氧化硅夹一个八面体氧化铝中心（专利号：CN101340979B），其胶体悬浮液具有较好的触变性、粘性和润滑性。改性钠基蒙脱石散（专利号：CN101774599B）是由传统的钙基蒙脱石改良而成，其钠离子含量大于2%，钙离子含量<1%，胶体性和吸附性均高于传统蒙脱石散。本研究进行这个开放性、单中心、治疗前后对照的初步探讨，有效性包括改善慢性萎缩性胃炎患者的症状、内镜和病理特性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 受试者于2011 年6 月～2012 年3月从西南医院门诊招募。根据《中国慢性胃炎共识意见》，选择临床诊断为慢性萎缩性胃炎的患者作为潜在受试者[11]。纳入标准：签署知情同意书，18～65岁的内镜和病理诊断为慢性萎缩性胃炎患者；其近4 w 内未使用治疗慢性胃炎的药物，育龄期妇女必须有有效的避孕措施。排除标准：排除糖尿病患者，病毒性肝炎、药物、酒精、自身免疫性疾病、Wilson病、全胃肠外营养等因素所致肝病患者，合并心、肾、肺、内分泌、血液、代谢及消化系严重原发病，精神病患者和减肥者，检验中谷丙转氨酶≥1.5 倍正常上限，谷氨酰转肽酶＞1.5 倍正常上限，血清总胆红素＞1.5 倍正常上限，血清白蛋白＜33 g/L，肌酐＞正常上限（130 μmol/L），血小板计数＜80×109/L 的患者，3 个月内参加其他临床试验者，孕妇，哺乳期妇女或应用雌激素避孕者，酗酒者或药瘾者，已知对试验药品过敏者也除外。该研究获得中华人民共和国食品药品监督管理局（SFDA）的临床研究批件（批件号：2010L00808），该研究同时获得了陆军军医大学伦理委员会的批准。

本研究共入组24 例（男11 例，女13 例，平均年龄（48.71±7.56）岁，其中1 例患者在入组并领取研究用药后没有按照方案进行；2 例在入组至随访2 月后，到第三个月（最后一次回访时）脱落。因此，共21 例患者完成了研究。

1.2 研究方法 该开放性、单中心、治疗前后对照的前瞻性研究包括筛选期（治疗前1 w）；为期12 w的改性钠基蒙脱石散治疗期，分别于服药后第4、8、12 w 评价疗效和安全性；治疗结束后4 w 的随访期（图1）。

图1 研究设计

本研究所用改性钠基蒙脱石散专利药由浙江海利生制药公司提供，用量为1 g/包，要求患者每次服用1 包，每天服用3 次，疗程3 个月。

内镜检查参照《慢性胃炎的内镜分型分级标准及治疗的试行意见》（2003 年，大连）[12]，根据内镜下黏膜萎缩、红斑、糜烂、出血和胆汁反流严重程度评0～3 分。

病理组织学诊断和分级根据《中国慢性胃炎共识意见》（2012 年，上海）[11],根据慢性炎症、活动性炎症、萎缩和肠化严重程度评0～3 分。病理诊断由两所不同医院的两个经验丰富的病理科医师在盲态下独立完成。

症状评分根据患者上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、恶心及上腹烧灼感等症状的严重程度及发生频率分别评0、2、4、6 分[13]。

1.3 结果分析 本临床试验主要研究终点是胃窦黏膜萎缩的病理改善情况，包括慢性炎症、活动性炎症、萎缩和肠化评分的变化情况及治疗前后胃窦黏膜腺体数量的变化情况[11]，次要观察指标包括标内镜下黏膜萎缩、红斑、糜烂、出血和胆汁反流[12]评分及上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、恶心及上腹烧灼感等症状[13]评分变化情况。

1.4 统计学方法 应用SAS 9.0 软件进行分析，所有统计检验均采用双侧检验，P<0.05 为所检验差异有统计意义。治疗前后计量资料以x±s 进行统计描述，两个相关样本采用Wilcoxon Signed-Rank检验（采用SPSS13.0 α=0.05），比较治疗后与基线值进行。

2 结果

2.1 基线数据 受试者的基线组织学评分见表1，两个医院治疗前萎缩的评分分别为（1.48±0.81）分和（1.53±0.83）分，其胃窦黏膜萎缩程度为轻中度；治疗前慢性炎症评分为（1.81±0.68）和（1.93±0.59）分；治疗前活动性炎症评分为（0.71±0.85）和（0.60±0.91）分；治疗前肠化评分为（0.76±0.89）和（1.00±1.13）分。

2.2 受试者的基线症状评分比较 治疗前上腹痛评分为（2.19±1.778）分，上腹胀评分为（2.48±1.662）分，早饱评分为（1.62±2.156）分，嗳气评分为（2.19±2.442）分，恶心评分为（0.95±1.857）分，其他症状包括上腹烧灼感评分为（1.81±2.089）分。见表3。

受试者的基线内镜评分见表3，黏膜萎缩评分为（2.38±0.590）分，红斑评分为（1.43±0.764）分，糜烂评分为（1.05±1.024）分，出血评分为（0.29±0.561）分，胆汁返流评分为（0.24±0.700）分，其中出血和胆汁返流的内镜评分均低于1。

表3 改性钠基蒙脱石散治疗慢性萎缩性胃炎治疗前后内 镜检查评分比较

2.3 主要临床研究终点 组织学评分变化见表1。用改性钠基蒙脱石散治疗3 个月后对萎缩的评分明显下降（P<0.05）。两例患者治疗前后胃窦黏膜切片比较见图2，可以看到治疗后胃窦黏膜萎缩情况较治疗前改善，胃窦黏膜腺体数量较治疗前增加。活动性炎症和肠化评分未见明显下降（P>0.05）。慢性炎症评分存在下降的趋势，其中一组病理评价其下降达到显著差异（P<0.05）,而另一组没有达到显著差异（P>0.05）。

表1 改性钠基蒙脱石散治疗慢性萎缩性胃炎治疗前后病理评分比较

2.4 次要结果评估 所有症状评分均随治疗时间延长呈现下降趋势（表2），差异具有统计学意义（P<0.05），其中上腹痛及上腹胀评分下降较明显。改性钠基蒙脱石散治疗3 个月后黏膜萎缩、红斑及糜烂评分明显下降（P<0.05），而出血、胆汁反流评分未见明显改变（P>0.05，表5）。

表2 改性钠基蒙脱石散治疗慢性萎缩性胃炎治疗前后症状评分比较

2.5 安全性分析 本研究期间未出现肝酶升高、肾功能异常、血尿常规异常等具有临床意义的实验室异常，研究中没有发生严重不良反应。少数患者出现便秘。

3 讨论

已有研究表明，根除幽门螺杆菌可逆转慢性萎缩性胃炎患者的黏膜萎缩。然而，通过增强胃黏膜屏障功能是否可以逆转慢性萎缩性胃炎黏膜萎缩，目前未见报道。现有的胃黏膜保护剂可以改善慢性萎缩性胃炎的某些症状，但对于逆转萎缩，特别是肠化或非典型增生的疗效尚不清楚[14]。

本研究通过对慢性萎缩性胃炎患者应用改性钠基蒙脱石散治疗，希望改性钠基蒙脱石散能与人胃粘液层相互作用，增强胃粘液层屏障，在粘液成分和流变学中发挥作用。改性钠基蒙脱石散覆盖在胃黏膜表面，通过与糖蛋白结合，增强胃黏膜层的弹性和粘聚力，增强其抗胃酸、抗病原微生物和抗胃腔毒素的能力，从而保护和修复胃黏膜。本研究表明，用改性钠基蒙脱石散治疗3 个月后对萎缩的评分明显下降，差异具有统计学意义（P<0.05）；两例患者治疗前后胃窦黏膜切片比较可以看到治疗后胃窦黏膜萎缩情况较治疗前改善，胃窦黏膜腺体数量较治疗前增加。活动性炎症和肠化评分未见明显下降（P>0.05）；慢性炎症评分存在下降的趋势，其中一组病理评价其下降达到显著差异（P<0.05）,而另一组没有达到显著差异（P>0.05）。研究数据表明用改性钠基蒙脱石散治慢性萎缩性胃炎患者3 个月，可以显著改善胃窦黏膜萎缩。所有症状评分均随治疗时间延长呈现下降趋势，差异具有统计学意义（P<0.05），其中上腹痛及上腹胀评分下降较明显。结果表明用改性钠基蒙脱石散治疗慢性萎缩性胃炎患者能显著改善患者的临床症状。改性钠基蒙脱石散治疗3 个月后黏膜萎缩、红斑及糜烂评分明显下降（P<0.05），而出血、胆汁反流评分未见明显改变（P>0.05）。结果表明用改性钠基蒙脱石散治疗慢性萎缩性胃炎患者可以改善内镜下胃黏膜萎缩、红斑和糜烂表现。这一结果初步提示改性钠基蒙脱石散可以改善慢性萎缩性胃炎的胃窦黏膜萎缩。但是对胃窦黏膜的活动性炎症和肠化的改善作用不明显，可能是因为改性钠基蒙脱石散没有根除幽门螺杆菌的作用。此外，改性钠基蒙脱石散对出血、胆汁反流也没有明显改善作用，可能是因为出血、胆汁反流在慢性萎缩性胃炎患者中的发生率比较低。

本试验不足之处包括：（1）该项临床初步研究是一个开放性、非对照和单中心的临床试验；（2）研究的样本量小；（3）改性钠基蒙脱石散治疗时间只有3个月。本研究初步显示其治疗慢性萎缩性胃炎患者的有效性，并且具有安全性，但需要进一步的随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验。