甘肃省11～13+6 周胎儿FMF 角分布在唐氏综合征筛查中的应用研究

韩 娟，牛翠茹，孙庆梅，马小花，李慧琴，赵 媛

唐氏综合症（DS）是非整倍体异常中最常见的染色体异常，DS 发病率约为1/600～1/800[1]。面部扁平、小鼻翼被认为是DS 患儿的特殊表型特征，患儿同时还表现为智力低下、机体发育缓慢等等。患儿出生后没有治疗方法，目前唯一的方法就是以预防为主。我们早期产前筛查主要是以NT 值联合母体血清学三联筛查方案为主，本研究回顾性分析研究了1085 例胎儿，通过加入额上颌角（frontomaxillary facial angle，FMF）这一标记物，初步探讨额上颌角与胎儿头臀径（crown-rump length,CRL）的关系，以及对早期诊断DS，及早人工干预降低染色体非整倍体胎儿出生率的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 随机选取2019 年1 月～2020 年12 月在我院行孕早期超声检查的孕妇1000 例，所有胎儿均为足月分娩胎儿，并产后随访无异常，另选取同期经染色体核型确诊为DS 的85 例胎儿（其中羊水穿刺确诊79 例，脐血穿刺确诊1 例，绒毛活检确诊5 例）。纳入标准：所有胎儿均为单胎妊娠，以胎儿CRL 作为孕周判定标准，CRL 选取范围45～84 mm 之间。孕妇及家属均知晓本研究的目的并自愿签署知情同意书，该研究项目也通过医院医学伦理委员会的批准。排除标准：孕妇存在高血压、糖尿病等影响胎儿生长发育的慢性疾病者；存在妊娠合并症及并发症者；存在孕早期服药及放射线接触史者；存在吸烟饮酒等不良嗜好者。

1.2 研究方法 采用GE 公司E8、E10 超声仪器，由取得英国胎儿医学基金会NT 认证证书的操作者负责检查，超声测量CRL、NT 及心率，并观察脑中线、脉络丛、心脏、胃泡、膀胱、四肢、脐带入口等结构除外严重畸形的胎儿。在胎儿条件允许的条件下进行FMF 角的二维测量，若胎儿条件不佳，则留取胎儿头部3D 容积图，后期进行脱机分析。针对高风险胎儿在超声引导下进行侵入性检查，由遗传实验室进行染色体核型分析。

1.2.1 测定NT 值 取胎儿头胸部正中矢状面，充分放大图像，使胎儿头部和上胸部占据整个屏幕，颜面占屏幕的1/2～2/3。测量不少于三次，误差不超过0.2 mm，选取较大值进行分析[2]。

1.2.2 测定FMF 角 应清晰显示4 个标志性结构：额骨外缘、鼻尖和鼻骨（强回声）、硬腭（强回声）及间脑（无回声），同时尽可能显示胎儿的颈项透明层。检查过程中存取3 幅二维图像，至少测量3 次，误差不超过5°，取平均值进行分析[3]。需要注意的是测量11～13+6周胎儿的FMF 角时，切面的标准程度非常重要，若探头偏离胎儿正中矢状切面4°～12°，所测得的FMF 角可比标准切面大3°以上[4]。

1.2.3 染色体核型检查适应症 根据产前超声检查结果，对结构异常、存在非整倍体标记物的胎儿，根据孕周及适应症进行羊膜腔穿刺术、脐静脉血穿刺或者绒毛膜活检，抽取样本行染色体核型分析。

1.3 统计学方法 数据分析使用SPSS18.0 统计学软件，采用Spearman秩相关分析FMF 角与CRL的关系。两组NT 厚度、FMF 角度均以x±s 表示，行t检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组中胎儿CRL 与FMF 角的关系 1000例整倍体胎儿样本中FMF 角多数呈锐角，FMF 角范围在72.5°～93.7°，通过Spearman 秩相关分析，结果显示：r=-0.762，P<0.001，胎儿顶臀径与额上颌角关系散点图（图1）。

图1 对照组额上颌角与顶臀径关系散点

2.2 两组NT 厚度与FMF 角比较 病例组NT 厚度范围位于1.7～6.8 mm，NT≥2.5 mm 的有67 例（67/85，78.8%），对照组NT 厚度范围位于0.8～4.3 mm，NT≥2.5 mm 的有82 例（82/1000，8.2%），病例组胎儿NT 增厚者比例显著高于对照组，进一步验证NT厚度的增加与DS 的相关性。对照组FMF 角为72.5～93.7°，病例组FMF 角为86.6°～96.7°，我们将对照组FMF 角的第95 百分位（93.1°）作为参考，对照组中有13 例（13/1000,1.3%）位于参考值以上，病例组有31（31/85，36.5%）位于参考值以上。病例组NT 厚度与FMF 角均显著高于对照组，P＜0.001，差异有统计学意义（见表1）。

表1 两组NT厚度与M 角两组参数对比情况

表1 两组NT厚度与M 角两组参数对比情况

2.3 病例组联合参数诊断结果比较 在敏感度上，联合NT 厚度与FMF 角度诊断组高于单独NT厚度诊断组（P＜0.05），差异有统计学意义。而在特异度上（P＞0.05），差异没有统计学意义（见表2）。

表2 病例组联合参数诊断结果比较

3 讨论

DS 患儿临床主要表现为智力障碍、发育迟缓，以及面部扁平、鼻根低平、小鼻翼、眼距变宽等多种特殊面容[5-6]。从胎儿的发育周期来看，最晚孕12 周胎儿的额骨、上颌骨就可以完成骨化，因此NT 超声检查被广泛用于孕11～13+6周的早期诊断，通过NT厚度测量来提示染色体正常与否，从而达到早期筛查目的。因测量FMF 角的切面与测量NT 厚度的切面相似，在NT 厚度筛查时可以方便地引入，可在不增加检查次数的同时能够帮助初步筛查出更多的异常胎儿。

产前诊断主要方法分为侵入性和非侵入性两种方式[7]，侵入性主要是通过羊水穿刺、脐血穿刺以及绒毛活检等有创式检查，在操作过程中存在流产或引起并发症等风险性，因此不能得到广泛应用。非侵入型主要是超声诊断、母体血清生化检测和母体血浆中游离胎儿DNA 测序等无创式检查，近年来抽血化验、DNA 测序等非侵入性产前筛查技术虽被广泛开展起来，但仍不能代替产前超声检查的便捷性、无创性、可重复性和较高的安全性[8-9]。随着产前超声筛查技术的日益成熟和积累，临床对于胎儿染色体异常的筛查更加重视，筛查时机也有从中孕期转向早孕期的发展趋势，而早孕期筛查染色体异常更有临床价值。在上世纪末彩超检测NT 厚度被纳入作为早孕期超声筛查的重要参数，有研究结果表明，NT 厚度已成为提示胎儿染色体异常最具敏感度和特异度的指标[10]，然而单一的指标对DS 的检出率较低，想要筛查出高风险出生缺陷的人群，筛查指标是筛查方案的关键因素，其敏感性及特异性一直是临床研究中的价值评定标准。

我们的研究结果表明，整倍体胎儿样本中FMF角多数呈锐角，通过Spearman秩相关分析，结果显示：r=-0.762，P<0.001，研究表明11～13+6周的胎儿随着其CRL 的增加，FMF 角度会减小，FMF 角与CRL 呈负相关。同时我们发现胎儿FMF 角度与NT厚度、血清生化指标无明显相关性。通过数据分析我们发现DS 患儿FMF 角显著大于正常胎儿，DS 患儿FMF 角增大的发生率是整倍体胎儿的9.6 倍。由于胎儿FMF 角的差别可能与胎儿上颌骨发育水平和额骨的弧度有关，FMF 角的增大或减小均可导致颜面部轮廓的改变，DS 胎儿上颌会出现发育不良或位置后移现象，FMF 角的测量可以有助于提示胎儿异常。为DS 在孕早期的超声筛查提供重要的临床依据。增加FMF 角的测量可明显提高早孕期DS 的检出率，明显提高DS 的早期筛检的敏感度和特异度。而产前超声技术的不断进步使这些特征得以最佳可视化，这些特征又演变成了被用作DS 筛查工具的标志物。在染色体正常的胎儿中，FMF 角的大小与胎儿NT 厚度以及母体血清生化之间没有直接相关性。但是将FMF 角的测量结合到母亲年龄、NT和血清生化的算法中时，能够检测出94%的DS 患儿，假阳性率仅为5%[11]。因此，FMF 角的测量可能会改善妊娠早期超声和生化筛查的性能。

然而，通过彩超准确评估FMF 角需要较长的学习曲线，即使对于在早期妊娠评估中经验丰富的操作员也是如此。在临床诊断工作中发现，有约五分之一的概率可能无法在15 分钟内获得胎儿面部的准确正中矢状面。虽然FMF 角的测量可能会与其他非整倍性超声标记物一起在筛选条件模型中得到一定应用，但是将FMF 角度的测量引入常规产前超声筛查之前，还需要大量的样本进行前瞻性研究分析其可行性，使研究结果更具说服力。