右美托咪定对老年心脏手术患者术后谵妄发生的保护作用

尹茂英，赵玉潮，陈 萍，熊 莉

谵妄常常于全麻手术患者术后出现，是一种常见的并发症，尤其是对于老年患者来说，术后谵妄的出现很可能独立预测患者术后的死亡。有研究显示，术后在重症监护室（intensive care unit,ICU）的患者若出现谵妄，时间每增加1 d，患者的1 年生存率降低约10%[1]。即使不造成死亡，也有大约25%的患者出现术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction,POCD），其认知水平与轻度阿尔茨海默证相当[2]。而对于年龄超过65 岁的患者，其转化成痴呆的概率可高达70%[3-4]。除此之外，手术后如果出现谵妄与很多危险效应相关，目前已知与还与住院时间延长、主要围手术期并发症的发病率升高相关[5-6]。常见的心脏手术，如冠状动脉旁路移植术，不仅是耗时长的大手术，同时涉及到体外循环的使用，增加了术后谵妄的发生率，可高达37%～52%[7]。

右美托咪定（Dexmedetomidine,Dex）是一种高效的a2 激动剂，目前广泛应用于危重患者谵妄症状的控制，并且对镇静剂和阿片类药物等谵妄类药物具有协同作用[8]。Dex 的特性在于有抗交感神经、协同镇痛作用的同时，还具有抗焦虑和较小的呼吸抑制作用。Dex 的这些作用可能由两种机制介导：首先，Dex 可以通过抑制肿瘤坏死因子的产生，因此对几乎所有大脑部位都有抑制作用；其次，Dex 对丘脑核也具有抑制作用[9-10]。在大鼠实验模型中，Dex 对减轻大鼠神经病理性疼痛也有显著作用[11]。尽管迄今为止的研究存在不一致的结果，但荟萃分析的结果显示Dex 在心脏手术患者中的应用可以显著降低术后谵妄的产生[12]。然而，对于中国老年人群患者，围手术期使用Dex 是否能减少患者术后谵妄和病死率的发生，目前还缺乏相应的数据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究筛选了2017 年1 月～2021年1 月在宜宾市第二人民医院接受心脏手术的患者。纳入标准：（1）在体外循环下接受心脏手术；（2）年龄>60 岁。排除标准为：（1）已知对Dex 不耐受或过敏；（2）不能提供书面同意的；（3）先前诊断或怀疑患有严重神经认知障碍的患者，简易精神状态检查（mini-mental state examination,MMSE）评分<24分；（4）有颅脑损伤的患者，或术前1 年内有颅内出血；（5）有精神疾病病史；（6）血流动力学不稳定患者（平均动脉压<55 mmHg）；（7）Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞患者；（8）脊髓损伤伴自主神经功能障碍患者。最后共纳入289 例患者，并根据使用Dex 分为两组，Dex 组（共117 例）和对照组（共172 例）。本研究方案经宜宾市第二人民医院伦理委员会批准。

1.2 手术过程 根据调整后的体重计算Dex的剂量。患者在麻醉诱导后10 min，Dex 组输注0.7 μg/（kg·h）剂量的Dex，对照组未输注Dex。在手术结束前约30 min，继续输注0.4 μg/（kg·h）。气管拔管并术后进入ICU 后，每20min 将剂量减少一半，最终RASS 评分为1 或0。书中根据患者情况，适量调整。其余按照麻醉标准流程进行，并通过脑电图密切监测患者麻醉深度。术前记录患者的基础信息。

1.3 术后指标的观察 术后主要观察指标是术后谵妄的发生率，使用CAM-ICU（Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit）评分进行筛查，每天2 次，直到术后第5 d，最迟在出院或术后第14 d。用阳性谵妄筛查法测定谵妄持续时间。在所有谵妄筛查时间点，采用面部焦虑量表对术后焦虑状态进行评估[12]。MMSE 评分筛查所有测试时间点的主要神经认知障碍和痴呆状况。

其他关注的指标包括术后感染情况和ICU 病情严重程度。主要通过SOFA 评分、SAPS 2 评分和APACHE 评分来衡量。此外，还记录了90 d 病死率、ICU 和住院时间、机械通气和脱机失败率。

1.4 统计学方法 根据量表和指标的不同，采用χ2检验（分类变量）或Wilcoxon-Mann-Whitney检验（连续变量）比较两组患者相关指标之间的差异。使用Kaplan-Meier生存曲线进行生存分析，并用Log-rank研究比较差异。P<0.05 为差异具有统计学意义。所有的数据分析采用SPSS 23.0（IBM，美国）进行。

2 结果

2.1 基线特征 两组患者基线特征的对比。所有入组患者的平均年龄为71.8 岁，女性107 例，占37.0%，两组患者的年龄和性别构成没有显著差异。Dex 组患者的平均BMI 为（24.2±3.3）kg/m2，略高于对照组的（23.7±4.1）kg/m2，但差异无统计学意义（P=0.087）。此外。还记录和比较了两组患者ASA 评分、MMSE 评分、焦虑评分、NYHA 评分，两组依然没有显著差异。见表1。

2.2 术后谵妄及神经损伤发生的比较 术后谵妄是本研究的主要观察结果，见表2。Dex 组患者术后谵妄的发生率显著低于对照组（14.5% vs 48.8%，P<0.001），但两组之间谵妄的平均持续时间没有显著差异（P=0.087），分别为（2.2±1.2）d 和（1.9±0.9）d。同样对于NMSE 评分和POCD 的发生，两组也没有显著差异（P=0.821 和0.657）。然而，Dex 组患者的术后焦虑状态显著改善，降为12.8%，显著低于对照组（P<0.001）。

2.3 术后其他并发症发生的比较 两组患者术后其他并发症的发生情况对比，见表3。两组患者之间的手术时间、ICU 住院时间和总住院时间都没有显著差异。并且疾病的严重程度之间也无显著差异，SOFA、saps2 和APACHE 评分都比较接近。然而，在术后90 d 的随访期内，Dex 组有4 例患者死亡，而对照组有25 例患者死亡，两者具有显著差异（P=0.002，Log-rank P=0.004）。两组在ICU 或住院时间方面无显著差异（表2）。

表2 两组患者的术后神经并发症发生比较

表3 两组患者的术后并发症比较

图1 两组患者累计死亡率的Kaplan-Meier 曲线

3 讨论

本研究探讨了右美托咪定在老年心脏手术患者中对于神经系统的保护作用，结果发现与对照组相比，围手术期给予Dex 注射，术后患者谵妄的发生率从48.8%显著降低到14.5%，此外，患者的焦虑情绪显著减轻，3 月内的死亡率也明显下降。

术后谵妄在接受心脏手术的老年患者中很常见，据报道，接受心脏手术的老年患者中，术后谵妄的发生率30%～55%[13]。前期有研究表明，Dex 在动物模型中发现可以对神经功能和动物的认知起到显著的保护作用[14]。而在临床研究中，前期也有报道Dex的使用在麻醉过程中的神经保护作用[15]。本研究进一步证实了这样的结果。

目前已经发表的一些针对Dex 对术后谵妄发生影响的研究[16-17]中，Deiner 等人的研究是最大的前瞻性多中心非心脏手术随机对照试验[16]，共纳入390 名患者，但结果显示术后谵妄的发生率并没有显著降低。造成这种差异的原因，可能是因为该研究纳入的患者不包括ASA>3 级的患者，并且该研究的大手术仅定义为住院时间>2 d，患者在整个住院期间仅评估一次谵妄。相反，本研究不包括MMSE<24 的患者，主要集中在心脏手术，且重点是接受大手术的患者，术后较长时间、高剂量的Dex 给药都可能是产生这种效果的原因。

对于其他的一些非心脏手术的随机对照试验，包括骨科手术、颌面外科手术和胸外科手术[17-19]，虽然Dex 的使用时间和剂量上不一致但都以谵妄的发生为主要研究目标，然而结果却有所不同。Liu 等[18]对于骨科手术患者的研究表明术后谵妄显著降低，即使是对于术前有遗忘性轻度认知障碍的患者，Dex也可以显著减少术后谵妄的发生。Kim 等人对胸腔镜肺切除术[17]的患者进行研究，结果发现Dex 可以显著降低躁动的发生率，但术后谵妄的发生率没有显著差异。Yang 等[19]对颌面外科手术的患者的研究，也没有发现谵妄发生率的差异。

虽然前期的研究结果存在一定的矛盾之处，但荟萃分析的结果总体来说对于围手术期使用Dex对于术后谵妄的影响，还是给出了较为积极的结果，与本研究的结果一致[12，20]。

关于Dex 的使用最佳方式，Lee 等[21]将患者分为三组：一组口服加手术全程的静脉输注，一组仅口服，一组生理盐水。结果显示第一组患者术后谵妄的发生率降低最低，为24.8%，而其余两组为18.4%和9.5%。因此在本研究中使用全程静脉注射的方式进行研究。

关于心脏手术中Dex 使用的研究，前期Li 等[22]纳入了接受冠状动脉旁路移植或瓣膜置换手术的患者。结果发现术后谵妄的减少，但与对照组差异不显著，可能是因为样本量不足造成的。Massoumi等[23]对接受冠状动脉旁路移植手术的患者进行研究，发现术后谵妄显著降低，但该研究谵妄持续时间和其他的神经精神症状没有进一步的研究。本研究优势在于，术后持续时间长，排除了术前MMSE <24 的患者，因此减少了术前神经潜在疾患对术后谵妄的影响。此外，本研究在探究谵妄发生的同时，关注了一些神经精神量表的差异，更加具体的探究了Dex 对神经系统的保护作用。最后，本研究术后随访了3 个月，对长期的病死率进行了探讨，关注Dex的长期预后效应。

然而，本研究存在一定的局限性。最主要一点是老年高危手术患者可能在ICU 的停留较长，这一群体本身容易发展为谵妄，其中众多的影响因素不能完全排除。本研究的回顾性设计难以避免存在偏移，其中最大的偏移在于对照组为空白对照，没有注射同等的生理盐水。最后，关于Dex 对术后长期认知功能的影响，本研究没有继续探讨。

总之，本研究表明，围手术期使用右美托咪定可显著降低术后谵妄的发生率、减轻术后焦虑状态，且无不良反应的发生。Dex 是降低术后谵妄发生的有前景的药物。