益肾补血汤联合雄激素治疗慢性再生障碍性贫血临床观察

李子伦

（湖北省咸丰县人民医院神经内科，湖北 咸丰 445600）

再生障碍性贫血（AA）是多种因素导致的骨髓造血功能丧失，其临床症状主要有感染、贫血、异常出血等，多发于中老年人，若治疗及时，大部分可治愈［1］。本研究用益肾补血汤联合雄激素用于治疗慢性AA效果较好，报道如下。

1 临床资料

共210例，均为2012年5月至2019年5月我院收治的慢性AA患者，采用随机数字表法分为两组各105例。对照组男56例，女49例；年龄22～59岁，平均（37.52±3.25）岁；病程2～39个月，平均（11.68±2.17）个月；原发性89例，继发性16例；骨髓增生程度为活跃13例，减低50例；重度减低42例；初诊51例，复诊54例。观察组男55例，女50例；年龄23～60岁，平均（38.39±2.45）岁；病程2～38个月，平均（10.79±2.04）个月；原发性88例，继发性17例；骨髓增生程度为活跃15例，减低47例；重度减低43例；初诊52例，复诊53例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

诊断标准：西医诊断参照《再生障碍性贫血诊断治疗专家共识》［2］内慢性AA相关标准：全血细胞减少，网织红细胞计数（ReT）减少，淋巴细胞比例提高，至少符合以下3项中2项：血红蛋白（Hb）＜100g/L；血小板计数（BPC）＜50×109/L；中性粒细胞绝对值（ANC）＜1.5×109/L；骨髓小粒、网状细胞、脂肪细胞增加，巨核细胞、红系细胞减少，1个或以上部位骨髓穿刺可见增生不良；除外其它诱发原发或继发性骨髓衰竭的疾病；以贫血和感染为主要症状，病情进慢，出血轻。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则》［3］肾虚证，即面色口唇指甲苍白、乏力、心悸、头晕，其中肾阴虚型伴随有盗汗、手足心热、大便干结、舌尖红、苔薄、脉细数，肾阳虚型伴随形寒肢冷、性功能减退、大便溏滞、舌质淡、脉沉细，肾阴阳两虚型两者证候兼有。

纳入标准：①符合诊断标准；②签署知情同意书；③依从性好；④经血常规、骨髓穿刺检查等确诊；⑤无急性传染病；⑥近期内未接受其它相关治疗。

排除标准：①严重肝肾系统疾病；②合并其他可致使贫血疾病；③对本研究药物不耐受；④患有精神疾病不能配合。

2 治疗方法

两组均行常规治疗。对症支持治疗：出血给予酚磺乙胺片（湖南尔康制药股份有限公司，生产批号20120203、20130604、20151102、20180203，规格0.25g），日3次，1次0.5g，出血严重需输血；血浆纤维素溶解酶活性增高给予氨基己酸片（成都倍特药业股份有限公司，生产批号20120405、20140201、20160106、20180903，规格0.5g），日3次，1次2g，一般用7天；肝功能受到损害给予复方甘草酸苷片（湖南尔康制药股份有限公司，生产批号20120304、20140505、20161105、20180401，每片含甘草酸苷25mg、甘氨酸25mg、蛋氨酸25mg），日3次，1次2片；环孢素软胶囊（安士制药（中山）有限公司，生产批号20120401、20140105、20160302、20180302，规格25mg）口服，4mg/（kg·d），空腹时服用，日2次，维持血药浓度在100～300ng/mL，服用2个月后缓慢减量，持续治疗6个月。给予司坦唑醇片（特一药业集团股份有限公司，生产批号20120403、20140301、20160703、20180602，规格2mg），日3次，1次2mg，1～2个月后视病情逐渐减量，直至每日2mg，持续治疗6个月。

观察组加用益肾补血汤。药用黄芪、茯苓、白术、木香各20g，人参、地黄、当归各30g，鸡血藤、炙甘草各15g，菟丝子10g。阴虚型去地黄，加用泽泻、桑葚各15g，枸杞子、阿胶各12g；阳虚型加用仙茅15g，巴戟天12g，炙附子、山药、桂枝各6g。加水煎至300mL，早晚分服，日1剂，持续治疗6个月。

3 观察指标

中医证候积分。两组治疗前、治疗6个月后面色苍白、手足心热、咽干口渴等症状，以4级法对上述症状评分，3分（感觉强烈，症状严重），2分（感觉较重，但可忍受）、1分（稍有感觉、症状较轻）、0分（无感觉），计算症候积分及与治疗前的积分比。

外周血像。于治疗前、治疗6个月后，取空腹时外周血5mL，以血细胞计数仪（上海归永电子有限公司，SF-3000）测定 Hb、WBC、BPC、ReT变化。

骨髓象。于治疗前、治疗6个月后，穿刺取统一部位骨髓制成活检标本，经染色涂片后，先在低倍镜下观测全片，后用油镜（400倍）分系统观察并记录骨髓微血管密度（MVD）：取3个血管丰富区域，微血管计数3次，结果取平均值；血管内皮生长因子（VEGF）：根据不同显色区域阳性细胞数计算其百分率。

外周血T淋巴细胞亚群。于治疗前、治疗6个月后，取外周血5mL，以碱性磷酸酶法检测外周血全T淋巴细胞（CD3+）、辅助性T淋巴细胞（CD4+）、抑制性T淋巴细胞（CD8+）水平，试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司。

炎症指标。于治疗前、治疗6个月后，空腹时静脉取血5mL，采用酶联免疫吸附法检测两组肿瘤坏死因子α（TNF-α）、γ-干扰素 （IFN－γ）、白介素-6 （IL-6）水平，试剂盒购自上海信然实业公司。

安全性观察指标。于治疗前、治疗6个月后，取空腹时静脉血5mL，实验室检测安全性观察指标，包括肾功能指标［谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）］及肝功能指标［尿素氮（BUN）、肌酐（SCr）］。

不良反应。在治疗期间，记录转氨酶轻度升高、消化功能异常、痤疮、多毛等不良反应发生情况。

4 疗效标准

参考《血液病诊断及疗效标准》［4］。基本治愈：贫血、出血症状消失，中医证候改善大于等于95%，外周血检测血红蛋白（Hb）男性达120g/L、女性达100g/L，白细胞计数（WBC）4×109/L，血小板计数（BPC）100×109/L，病情在1年内不复发。缓解：治疗6个月后患者贫血、出血症状基本消失，中医证候改善70%～90%，Hb男性达120g/L、女性达100g/L，WBC≥3.5×109/L，BPC明显上升，随访3个月病情稳定或持续改善。明显进步：贫血、出血症状明显好转，中医证候改善大于等于30%，不需输血液制品，Hb较治疗前1个月提高大于等于30g/L，并可维持3个月以上。无效：症状、血常规检查均无改善，甚至恶化。

5 治疗结果

两组临床疗效比较见表1。

表1 两组临床疗效比较 例（%）

两组治疗前后中医证候积分比较见表2。

表2 两组治疗前后中医证候积分比较 （分，±s）

表2 两组治疗前后中医证候积分比较 （分，±s）

组别 例 治疗前 治疗后 t P观察组 105 14.13±2.37 2.34±0.73 48.717 ＜0.001对照组 105 14.50±2.32 5.75±1.61 31.751 ＜0.001 t 1.143 19.766 P 0.254 ＜0.001

两组治疗前后外周血像比较见表3。

表3 两组治疗前后外周血像比较 （±s）

表3 两组治疗前后外周血像比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

ReT（×109/L）治疗前观察组105 51.35±9.27 2.16±0.38 32.58±6.31 13.69±2.21对照组 105 51.40±9.32 2.19±0.37 32.64±6.27 13.88±2.40 t 0.039 0.580 0.069 0.597 P 0.969 0.563 0.945 0.551治疗后观察组105 97.54±16.72*3.75±0.53*62.34±11.81*43.65±7.34*对照组105 85.16±14.97*3.01±0.48*51.27±10.05*31.42±5.69*t 5.653 10.605 7.315 13.494 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001时间 组别 例 Hb（g/L） WBC（×109/L）BPC（×109/L）

两组治疗前后骨髓象比较见表4。

表4 两组治疗前后骨髓象比较 （±s）

表4 两组治疗前后骨髓象比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

时间 组别 例 MVD（个） VEGF（%）治疗前 观察组 105 1.03±0.31 4.75±0.64对照组 105 1.07±0.33 4.82±0.71 t 0.905 0.750 P 0.366 0.454治疗后 观察组 105 1.79±0.25* 8.15±0.61*对照组 105 1.58±0.29* 5.91±0.54*t 5.620 28.175 P＜0.001 ＜0.001

两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群比较见表5。

表5 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群比较 （%，±s）

表5 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群比较 （%，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

时间 组别 例 CD3+CD4+CD8+治疗前 观察组 105 62.12±2.41 40.13±2.42 43.68±2.47对照组 105 62.16±2.37 40.21±2.38 43.53±2.45 t 0.121 0.242 0.442 P 0.904 0.809 0.659治疗后 观察组 105 66.87±2.42*45.27±2.12*29.89±1.96*对照组 105 64.12±2.03*42.34±2.35*35.24±2.14*t 8.921 9.486 18.891 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

两组治疗前后炎症指标比较见表6。

表6 两组治疗前后炎症指标比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

时间 组别 例 TNF-α（ng/L）IFN－γ（ng/L）IL-6（pg／mL）治疗前观察组105 35.33±5.48 46.78±8.64 17.14±2.38对照组105 35.41±5.26 46.92±8.37 17.23±2.52 t 0.108 0.119 0.266 P 0.914 0.905 0.791治疗后观察组105 13.91±3.42* 26.75±4.65* 11.48±1.31*对照组105 22.35±4.07* 32.81±5.34* 14.17±1.65*t 16.268 8.770 13.084 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

两组治疗前后肝功能指标及肾功能指标比较见表7。

表7 两组治疗前后肝功能指标及肾功能指标比较 （±s）

表7 两组治疗前后肝功能指标及肾功能指标比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

SCr（µmol/L）治疗前观察组 105 21.14±9.31 10.96±4.38 5.52±1.31 52.69±20.19对照组 105 21.18±8.76 11.05±4.27 5.47±1.25 53.28±20.43 t 0.032 0.151 0.283 0.211 P 0.975 0.880 0.778 0.834治疗后观察组 105 16.54±2.12*8.65±2.11* 5.31±1.42 57.05±21.35对照组 105 17.38±2.97*9.41±2.31* 5.39±1.65 55.42±20.79 t 2.359 2.489 0.377 0.561 P 0.019 0.014 0.707 0.576时间 组别 例 ALT（U/L）TBIL（µmol/L）BUN（mmol/L）

两组治疗期间不良反应发生情况比较见表8。

表8 两组治疗期间不良反应发生情况比较 例（%）

6 讨 论

AA临床症状主要为贫血，可由先天性遗传或后天病毒感染、免疫异常等因素导致［5］。该病临床症状因人而异，支持治疗需要输血、护肝、抗纤溶等对症而治，同时还要注意感染、保证营养、防止贫血、避免接触危险因素。该病常见药物治疗方式为服用雄激素，雄激素可促进蛋白质合成代谢，降低骨髓的抑制作用，促进基础代谢，增加红细胞合成数量，缓解贫血症状［6］。

CD3+、CD4+、CD8+同属于T细胞亚群，正常情况时亚群间可相互拮抗趋于稳定，当人体出现AA病症状时，CD3+、CD4+、CD8+三者失衡，出现超敏反应，导致免疫能力下降［7］。本研究结果显示，治疗6个月后，观察组治疗总有效率高于对照组，两组中医证候积分均较治疗前下降，且观察组低于对照组，两组Hb、WBC、BPC、ReT水平均较治疗前上升，且观察组高于对照组，两组MVD、VEGF水平均较治疗前上升，且观察组高于对照组，两组CD3+、CD4+均提高，CD8+均降低，且观察组改善效果更好，两组TNF-α、IFN－γ、IL-6均下降，且观察组低于对照组，两组ALT、TBIL、水平均较治疗前下降，且观察组低于对照组，两组BUN、SCr水平变化不显著，观察组不良反应总发生率低于对照组。表明益肾补血汤联合雄激素用于AA效果较好，可有效改善外周血T淋巴细胞亚群，缓解炎症反应。

AA属中医“血证”范畴。病因在肾，主要是外邪入侵或是精气虚损，在饮食、六淫等多因素下导致肾虚髓枯，以至亏损气血［9］。治疗以补为主，主要在于恢复肾能力。益肾补血汤方中黄芪、当归、鸡血藤补肾活血，人参大补气血，白术、茯苓健脾益气、助气血生化，木香健脾行气、去邪调中，炙甘草、地黄补脾和胃，菟丝子益肾壮阳，炒酸枣仁敛汗养肝，阴虚型加泽泻可利水渗湿、去水肿，桑椹、阿胶可补血、安神、祛风，枸杞子可补虚益精，阳虚型加仙茅可温肾壮脾、祛寒补虚，巴戟天可补益肾阳，炙附子可补虚救逆，山药可益肾、补中、健脾，桂枝可祛风、利水［9］。诸药合用，共奏补气升血、养精补肾之功。现代药理学研究表明，黄芪、鸡血藤能舒张血管，改善骨髓微循环；当归、地黄、人参可促进骨髓造血，增强机体免疫能力，改善CD3+、CD4+、CD8+，提高人体抗炎能力；白术、茯苓可促进恢复肾脏功能，改善患者症状；木香挥发油成分有抗菌作用，其本身也可改善血管，提高血流量；炙甘草药效平和，可改善因脾胃虚弱而产生的身体乏力、免疫下降；菟丝子能改善骨髓微循环，减少微血管出血或结构破坏，增加血细胞；泽泻可改善患者肝肾功能；桑葚有抗氧化作用，可减少自由基对细胞损伤，减少机体出血；阿胶、枸杞子可提高机体造血功能，保护肝脏，提高机体免疫；仙茅可提高患者抗感染、抗炎能力，防止病情加重，其还具有雄激素样作用，可促进雄激素分泌；巴戟天、炙附子有益于肾脏，可以减少水肿；山药含多种氨基酸，可增强机体免疫，促进伤口恢复；桂枝内活性物质可增强细胞活性，消炎抑菌。

综上所述，益肾补血汤联合雄激素治疗AA效果较好，能有效改善T淋巴细胞亚群水平，减少炎症反应。