琥珀酸美托洛尔与曲美他嗪联合应用于冠心病心力衰竭的Meta分析

马 飞，方雪花，高德全，张 伟

(北京市房山区良乡医院 心内科，北京 102488)

冠心病为常见心血管疾病，心力衰竭为其最严重且最凶险的并发症[1]。冠心病起病隐匿、病情迁延，发展至终末期往往可伴心力衰竭。冠心病心力衰竭患者因心肌缺血，致心肌细胞供血供氧不足，使得心脏收缩功能减弱，进而影响心肌顺应性，首发表现出左心衰竭、而后可出现右心衰竭症状[2]。目前，冠心病心力衰竭治疗并无特效药，患者需要长期持续服用药物。冠心病心力衰竭治疗可应用利尿剂、强心药、血管扩张药等多类药物，单一用药虽可在一定程度上改善患者病情，但是整体治疗效果不甚理想，可通过联合用药来达到增强临床疗效目的，以降低病死率[3-4]。现阶段，琥珀酸美托洛尔联合曲美他嗪治疗冠心病心力衰竭相关随机对照研究(RCT)较多，但是多数研究存在着样本量偏小、对象较为单一等局限，缺乏大样本、多中心临床数据。基于此，本研究对各大知名数据库进行检索，整理并纳入相关RCT，系统性评价琥珀酸美托洛尔联合曲美他嗪治疗冠心病心力衰竭的临床效果，旨在为冠心病心力衰竭患者临床治疗方案选择提供数据支持。

1 资料与方法

1.1研究类型 琥珀酸美托洛尔联合曲美他嗪治疗冠心病心力衰竭的RCT。

1.2研究对象 所纳入的冠心病心力衰竭患者均符合《冠心病合理用药指南》或《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》中的冠心病诊断标准，并且，符合的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中心力衰竭诊断标准；或均符合《内科学(第8版)》中冠心病、心力衰竭诊断标准。

1.3干预措施 ①对照组采用地高辛治疗或常规治疗，观察组采用琥珀酸美托洛尔联合曲美他嗪治疗；②两组均给予常规药物治疗，对照组在此基础上给予琥珀酸美托洛尔治疗，观察组在对照组基础上，给予曲美他嗪治疗；③两组均给予常规药物治疗，对照组在此基础上给予曲美他嗪治疗，观察组在对照组基础上，给予琥珀酸美托洛尔治疗。两组治疗疗程在12周及以上。

1.4观察指标 观察指标：①总有效率；②收缩压(SBP)；③舒张压(DBP)；④心率(HR)；⑤左心室舒张末期内径(LVEDD)；⑥左心室收缩末期内径(LVESD)；⑦左心射血分数(LVEF)；⑧血浆脑肽尿肽(BNP)；⑨不良反应发生率。包含以上指标三项及以上。

1.5排除标准 ①合并哮喘、支气管痉挛者；②合并内分泌以及神经系统疾病者；③严重心肺功能不全或恶性肿瘤者；④伴凝血功能障碍，以及对琥珀酸美托洛尔、曲美他嗪过敏者；⑤重复发表的文献；⑥无法获取全文、研究数据不完整或有误的文献；⑦非完全随机对照试验，或组间基线资料无可比性；⑦与本研究主题不符、治疗方法不符的文献。

1.6文献检索式 中国知网文献检索式如下：(主题：冠心病)AND(主题：心力衰竭)AND(主题：琥珀酸美托洛尔)AND(主题：曲美他嗪)AND((摘要：随机)OR(摘要：对照组)OR(摘要：RCT))。

2 结 果

初次筛选纳入165篇文献，经过筛选最终纳入文献11篇，筛选流程详见图1。基于所纳入文献进行细读分析，从中提取基线特征以及临床观察指标。

图1 文献筛选流程及结果

依据Jadad评分量表评估文献质量。JADAD量表涵盖4个项目(随机、分配隐藏、盲法、撤出与退出)，质量程度：低(1～3分)、高(4～7分)。11篇所纳入文献质量评分情况详见表1。

表1 纳入文献质量评估结果

本研究最终纳入11项RCT，共1004例冠心病心力衰竭患者。发表年限为2017～2020年；疗程12周、16周、24周。纳入研究的基本特征详见表2。

表2 纳入文献的基本情况

2.2Meta分析结果

2.2.1总有效率 6项研究对总有效率作了评价，共纳入499例冠心病心力衰竭患者，各研究间无显著异质性(P=0.28，I2=21%)，故采用固定效应模型合并效应量，结果显示，观察组总有效率明显高于对照组(OR=3.70，95%CI：2.16～6.33，Z=4.76，P<0.01)，见图2。

图2 两组总有效率的Meta分析森林图

2.2.2SBP 7项研究对SBP水平变化作了评价，共纳入601例冠心病心力衰竭患者，各研究间存在显著异质性(P=0.0006，I2=67%)，故采用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组SBP明显低于对照组(MD=-13.66，95%CI：-15.52～-11.80，Z=14.39，P<0.01)，见图3。进一步对异质性来源进行分析。①敏感性分析：逐一排除纳入的RCT，汇总结果显示，<王学影 2018>剔除前(I2=67%)与剔除后(I2=0%)差异有统计学意义，这或为异质性来源；除此之外，MD保持在-14.24～-13.42之间，95%CI在-15.94～-11.31之间，I2在67%～71%之间，提示该结果的稳定性好；②亚组分析：疗程=12周，亚组内不存在显著异质性，疗程=16周，亚组内存在显著异质性。结合二者考虑，<王学影 2018>或为SBP各研究间SBP异质性来源。

图3 两组SBP的Meta 分析森林图

2.2.3DBP 9项研究对DBP水平作了评价，各研究间存在显著异质性(P=0.003，I2=65%)。遂采用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组DBP明显低于对照组(MD=-9.58，95%CI:-10.98～-8.18，Z=13.43，P<0.01)，见图4。进一步对异质性来源进行分析。①敏感性分析：逐一排除纳入的RCT，汇总结果显示，<刘峰 2020>剔除前(I2=65%)与剔除后(I2=2%)差异有统计学意义，这或为异质性来源；除此之外，MD保持在-9.79～-9.51之间，95%CI在-11.48～-7.90之间，I2在60%～70%之间，提示该结果的稳定性好；②亚组分析：疗程=12周、16周，亚组内均不存在显著异质性。结合二者，考虑<刘峰 2020>为各研究DBP异质性来源。

图4 两组DBP的Meta 分析森林图

2.2.4HR 8项研究对HR水平作了评价，共纳入冠心病心力衰竭患者719例，各研究间存在显著异质性(P<0.01，I2=93%)，故选用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组HR明显低于对照组(MD=-7.34，95%CI：-10.03～-4.65，Z=5.35，P<0.01)，见图5。进一步对异质性来源进行分析。①敏感性分析：逐一排除纳入的RCT，汇总结果显示，剔除前与剔除后差异无统计学意义，MD保持在-8.33～-6.57之间，95%CI在-10.96～-3.81之间，I2在91%～94%之间，提示该结果的稳定性好；②亚组分析：疗程=12周、16周，各亚组内均存在显著异质性。考虑可能因素为疗程=12周、16周RCT中研究对象年龄较高，或伴有多种合并症，使得HR相差较大。

图5 两组HR的Meta 分析森林图

2.2.5LVEDD 8项研究对LVEDD水平作了评价，共纳入冠心病心力衰竭患者651例，各研究间存在显著异质性(P<0.01，I2=97%)，故选用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组LVEDD明显低于对照组(MD=-4.74，95%CI：-8.63～-0.84，Z=2.38，P=0.02)，见图6。进一步对异质性来源进行分析。①敏感性分析：逐一排除纳入的RCT，汇总结果显示<徐会平 2020>剔除前(I2=97%)与剔除后(I2=0%)差异有统计学意义，这或为异质性来源；除此之外，MD保持在-4.74～-4.40之间，95%CI在-9.05～-0.02之间，I2在97%～98%之间，提示该结果的稳定性好；②亚组分析：疗程=12周，亚组内不存在显著异质性，而疗程=16周，亚组内存在显著异质性。结合二者，考虑<徐会平 2020>可能为各研究LVEDD异质性来源。

图6 两组LVEDD的Meta分析森林图

2.2.6LVESD 9项研究对LVESD水平作了评价，共纳入冠心病心力衰竭患者751例，各研究间存在显著异质性(P<0.00001，I2=97%)，故选用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组LVESD明显低于对照组(MD=-3.68，95%CI：-6.22～-1.14，Z=2.84，P=0.004)，见图7。进一步对异质性来源进行分析。①敏感性分析：逐一排除纳入的RCT，汇总结果显示，<徐会平 2020>剔除前(I2=97%)与剔除后(I2=33%)差异有统计学意义，这或为异质性来源；除此之外，MD保持在-3.68～-3.21之间，95%CI在-6.54～-0.49之间，I2=97%，提示该结果的稳定性好；②亚组分析：疗程=12周，亚组内不存在显著异质性，而疗程=16周，亚组内存在显著异质性。结合二者，考虑<徐会平 2020>可能为各研究LVEDD异质性来源。

图7 两组LVESD的Meta分析森林图

2.2.7LVEF% 10项研究对LVEF%水平作了评价，共纳入冠心病心力衰竭患者874例，各研究间存在显著异质性(P<0.01，I2=96%)，故选用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组LVEF%明显高于对照组(MD=4.07，95%CI：1.60～6.55，Z=3.22，P=0.0001)，见图8。进一步对异质性来源进行分析。①敏感性分析：逐一排除纳入的RCT，汇总结果显示，<徐会平 2020>剔除前(I2=96%)与剔除后(I2=67%)差异有统计学意义，这或为异质性来源；除此之外，MD保持在3.62～4.07之间，95%CI在1.05～7.07之间，I2=96%～97%，提示该结果的稳定性好；②亚组分析：疗程=12周，亚组内不存在显著异质性，而疗程=16周、24周，亚组内存在显著异质性。结合二者，考虑<徐会平 2020>可能为各研究LVEF%异质性来源。

图8 两组LVEF%的Meta 分析森林图

2.2.8BNP 10项研究对BNP水平作了评价，共纳入冠心病心力衰竭患者874例，各研究间存在显著异质性(P<0.01，I2=96%)，故选用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组BNP明显低于对照组(MD=-54.97，95%CI：-66.66～-43.28，Z=9.21，P<0.00001)，见图9。进一步对异质性来源进行分析。①敏感性分析：逐一排除纳入的RCT，汇总结果显示，<徐会平 2020>剔除前(I2=96%)与剔除后(I2=67%)差异有统计学意义，这或为异质性来源；除此之外，MD保持在-60.33～-44.15之间，95%CI在-72.11～-35.15之间，I2=93%～96%，提示该结果的稳定性好；②亚组分析：疗程=12周，亚组内存在显著异质性，而疗程=16周、24周，亚组内不存在显著异质性。结合二者，考虑可能因素为疗程=12周中研究对象年龄较高，或伴有多种合并症，使得治疗后BNP差异有统计学意义。

图9 两组BNP的Meta分析森林图

2.2.9不良反应发生率 3项研究对不良反应发生率作了评价，各研究间无显著异质性(P=0.64，I2=0%)，故采用固定效应模型合并效应量，结果显示，观察不良反应发生率明显低于对照组(OR=0.12，95%CI：0.06～0.24，Z=6.11，P<0.01)，见图10。

图10 两组不良反应发生率的Meta分析森林图

2.3偏倚分析结果 基于上述具有统计学差异指标数据，绘制各自漏斗图，见图11～13。结果显示，上述指标均呈现出倒漏斗状，但是，SBP、DBP、HR、LVESD、LVEF%、BNP等指标文献均有部分出现在95%CI线外，均存在一定发表偏倚。

图11 两组总有效率(a)、SBP(b)、DBP(c)的倒漏斗图

图12 两组HR(a)、LVEDD(b)、LVESD(c)的倒漏斗图

图13 两组LVEF%(a)、BNP(b)、不良反应发生率(c)的倒漏斗图

3 讨 论

心力衰竭为冠心病终末期变化，器质性心脏病患者无法避免此情况发生。一方面，冠心病心力衰竭患者心脏收缩及舒张功能可出现异常变化，使得血液回流心脏过程中，诱发心脏排血量不充分，此时血流灌注相对较少，从而无法维持机体组织的正常代谢水平；另一方面，血液无法有效回流至心脏，可能会致体循环淤血，危及患者生命安全。

人体有约70%氧化游离脂肪酸，从而保证心肌细胞正常消耗量。对于冠心病心力衰竭患者，心肌耗能、代谢异常以及脂肪酸β氧化受抑制等情况，可诱发心肌细胞中氧化游离脂肪酸蓄积，致使机体血浆中氧化游离脂肪酸增加，进而诱发心肌细胞的毒害作用[16]。曲美他嗪能够对机体氧化游离脂肪酸代谢产生抑制作用，进而调控其水平，并且能够促进心肌细胞葡萄糖代谢，在冠心病心力衰竭患者缺氧过程中，提高氧利用率，从而促进高能磷酸链生成，进而改善机体心肌缺血状况，如此能够保证心肌细胞生存，维持心脏功能[17]。美托洛尔为β1-受体阻滞剂，能够有效阻断儿茶酚胺的血管收缩，减少机体心肌细胞耗氧量，增加心肌供血，从而改善心功能，并维持心脏正常结构，进而避免心室重塑[18]。本研究Meta分析结果显示，琥珀酸美托洛尔联合曲美他嗪能够提升临床疗效，且可显著改善患者心肺功能。分析其原因在于：琥珀酸美托洛尔可提高冠状动脉收缩能力、降低心率与心脏输出量，且可选择性阻断血液供应，调节心肌细胞供血状态，改善交感神经与副交感神经功能。曲美他嗪为新型哌嗪类衍生物，也为长链3-酮酰辅酶A硫酸镁抑制剂，能够维持心肌细胞环境稳定性，并减少心肌细胞内膜损伤，以及钙、钠堆积所致的酸中毒，抑制氧自由基、内皮素释放，进而维持钠钾泵正常运转，减轻心脏负荷，有效缓解缺氧所诱发的心肌细胞损伤。琥珀酸美托洛尔与曲美他嗪联合应用于冠心病心力衰竭治疗，能够共同作用，形成协同效应，曲美他嗪短效作用与美托洛尔长效作用相互补充，患者心功能、肺功能得到明显改善，心肌状态正向发展。同时，本研究结果显示，两者联合方案不良反应发生率明显更低，提示联合用药安全性较高。

此外，本研究以漏斗图形式分析指标偏倚风险，结果发现，BP、DBP、HR、LVESD、LVEF%、BNP等指标均存在一定发表偏倚，分析其原因在于：Meta分析属于二次文献研究，其证据质量取决于原始研究质量水平，本次研究所纳入文献研究虽均为RCT，然而多数只是略微提及“随机”，并未明确随机分组方法，所以在治疗干预过程中，难以确定随机方法的使用合理性，并且，多数文献研究未提及盲法、分配隐藏，使得RCT存在局限性，从而产生偏倚风险。

总之，当前证据表明，琥珀酸美托洛尔联合曲美他嗪治疗冠心病心力衰竭或可获得更为理想的临床疗效，能够明显改善患者心肺功能，且用药安全性较高，但因原始研究设计存有一定局限性，使得本次研究证据质量受到影响，故而还需进一步开展更多大样本、多中心且设计严谨的双盲随机对照临床试验研究以验证上述结论，从而为冠心病心力衰竭患者治疗临床决策与指南制定提供更为可靠的证据支撑。