超声引导下微波消融治疗原发性甲状旁腺功能亢进症1例并文献复习

杨 静，田永峰，瞿 华

(陆军军医大学第二附属医院 内分泌科，重庆 400037)

原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism, pHPT)是一种相对常见的内分泌疾病，发病率1/500～1/1000，绝经后妇女尤为常见，居于绝经后妇女好发内分泌疾病的第三位，甲状旁腺腺瘤是最常见的病因，占pHPT患者的80%～85%。该病起病隐匿，80%～85%的患者均没有明显症状，多数是在颈部超声检查中意外发现异常，或者是体检发现血钙增高进一步检查后确诊[1]。该病首选治疗方案是通过甲状旁腺腺瘤切除术清除病变组织[2]。然而个别患者存在手术禁忌证或者因个人原因拒绝手术，针对此类患者有必要探索其他的治疗手段。超声引导下的热消融技术(射频、微波、激光)是一种采用热能在机体内原位灭活肿瘤以达到局部根治的技术手段，既往已在治疗肺、肝、肾、脾、肾上腺等实体脏器肿瘤方面取得了良好疗效[3-6]，在甲状腺良性结节、低危甲状腺微小乳头状癌、复发的甲状腺乳头状癌、外科手术后再次出现的颈部复发或转移淋巴结治疗中也进行过大量尝试，并获得了业内诸多专家的推荐[7- 8]。微波消融属于热消融的范畴，微波通过电极裸露的针尖接触病变的组织，使靶组织在高温下凝固变性，在肿瘤和继发性甲旁亢的治疗中已有应用，但是用于治疗pHPT的经验国内外还十分有限[9]。因此，亟需在更多pHPT患者观察该技术的有效性和安全性。现报道我院采用超声引导下微波消融治疗pHPT 1例。

1 病例资料

患者，女，52岁，已绝经，体检行颈部超声检查时发现左侧甲状旁腺区域可见一枚低回声结节，大小1.5 cm×0.82 cm，形态欠规则，边界清晰，遂2018-07-18收治入院进一步诊治。患者无吞咽困难、颈部疼痛、声音嘶哑、头晕头痛、乏力、骨痛等不适症状，自述3年前曾诊断反流性食管炎、胃溃疡，间断服用抑酸剂、胃黏膜保护剂，1年前曾诊断泌尿系结石，已于当地医院碎石治疗，无高血压、心脏病、血糖异常及任何肿瘤病史。实验室检查发现甲状旁腺素(PTH) 777.1 ng/L(参考范围12～65 ng/L)、血钙2.62 mmol/L(参考范围2.02～2.60 mmol/L)、血磷0.60 mmol/L(参考范围0.90～1.34 mmol/L)、25(OH)D 19.4 μg/L(参考范围30～40 μg/L)、血常规、肾功、肝功、白蛋白、甲状腺功能、降钙素、空腹血糖、糖化血红蛋白、凝血功能均正常。入院后复查超声提示左侧甲状旁腺区域1.5 cm×0.8 cm异常回声，甲状腺及颈部淋巴结均未见异常。锝99甲状旁腺静态显像发现左侧甲状旁腺下极同位素吸收增强。鞍区核磁共振未见异常，双能X线骨密度检查提示腰椎、双侧股骨颈严重骨质疏松症。综合以上，诊断：pHPT。为鉴别是否甲状旁腺癌行超声引导下细针穿刺活检，结果提示良性病变，故诊断甲状旁腺腺瘤。患者由于经费因素以及对手术恐惧拒绝手术，拟寻求微创手段治疗，经我院伦理委员会批准，充分告知患者及家属治疗目的、手段、及可能出现的并发症后患者签署知情同意书，并完成了心电图、心脏超声、喉镜等一系列评估。术前禁食4 h，建立静脉通道，由具有热消融操作资质的医生行超声引导下微波消融治疗。根据文献报道的继发性甲旁亢微波消融的治疗方案进行操作[9]，患者呈仰卧位，充分暴露颈部，常规消毒铺巾，1%利多卡因局部麻醉，在病变的甲状旁腺后缘注射5～10 ml生理盐水形成隔离带，以保护周围正常组织、颈动脉、气管、食管、喉返神经。将穿刺针置于病变中央，消融由腺体后缘下极开始，输出功率为35 W，超声显示病灶完全被强回声覆盖时停止操作，全程约4 min(南京长城MTI-5DT微波治疗仪)。术后第1天复查PTH由术前777.1 ng/L降低至184 ng/L(参考范围12～65 ng/L)，血钙下降至2.53 mmol/L(参考范围2.02～2.60 mmol/L), 血磷水平0.60 mmol/L(参考范围0.90～1.34 mmol/L)仍低于正常值。术后第3天查房患者自述颜面部、四肢麻木感，复查血钙为2.01 mmol/L(参考范围2.02～2.60 mmol/L)，遂立即予以静推葡萄糖酸钙注射液10 ml，后持续口服碳酸钙D3 600 mg/d、骨化三醇胶囊0.5 μg/d，3天内麻木症状完全消失。此外，患者术后曾出现一过性声音嘶哑，未特殊处理，术后第5天恢复如常。术中及术后均未发现皮肤灼伤、食道穿孔、气道损伤、咳嗽、感染等并发症。术后1个月、3个月复查甲状旁腺超声病灶缩小率[治疗病灶缩小率=(治疗前体积-随访时体积)/治疗前体积×100%]分别为37.3%、43.95%，术后6个月甲状旁腺超声检查未见异常。术后4个月复查锝99甲状旁腺静态显像未见甲状旁腺区域异常吸收同位素，与术前对比见图1。术后1个月、3个月、4个月、6个月复查，甲状腺功能均正常，PTH分别为64.6 ng/L、179.3 ng/L、255.7 ng/L、130.4 ng/L，较术前显著下降但仍然高于正常范围。血钙水平分别为2.25 mmol/L、2.13 mmol/L、2.29 mmol/L、2.24 mmol/L均在正常范围。血磷水平分别为0.87 mmol/L、0.76 mmol/L、0.85 mmol/L、0.88 mmol/L，较术前升高但仍然低于正常范围。25(OH)D水平术后逐渐升高至正常范围。反映破骨细胞活性的β胶原特殊序列(serum beta-crossiaps, β-Crosslaps)从术前1200 ng/ml到术后1个月迅速降至正常并维持在正常范围，见图2。

图1 术前与术后4个月锝99甲状旁腺静态显像对比 a.术前；b.术后4个月

图2 术前与术后甲状旁腺素(a)、钙磷(b)、25羟维生素D(c)和β胶原特殊序列(d)对比

2 讨 论

微波消融是在超声引导下将微波消融针插入到靶组织内，微波通过电极裸露的针尖接触病变组织，电磁场在组织中产生的热效应使得靶组织中的极性分子和离子剧烈震动、摩擦生热，从而使病变组织坏死的热疗方式。最终，机体通过免疫吞噬机制逐渐吸收坏死组织，达到治疗目的。该技术属于临床微创治疗手段，其疗效主要取决于消融时的温度和作用时间，操作简便、安全性好、并发症少、恢复时间短、可重复操作、不影响外观、治疗费用低是其区别于传统手术的优势。需要特别指出的是，本例患者术后第3天出现颜面部及四肢麻木感，经积极补充钙剂、维生素D后症状快速好转，结合文献需考虑pHPT患者长期升高的PTH动员骨钙入血从而导致骨钙不足，骨质疏松严重，甲状旁腺病灶清除后PTH快速下降，破骨细胞促进骨吸收的作用停止，成骨细胞促成骨的作用仍在继续，大量的钙剂沉积于骨骼，导致快速、严重、持久的低钙血症，同时可合并低磷、低镁血症，从而出现神经肌肉激惹性增加的表现，此类情况通常出现在甲状旁腺、甲状腺手术后，也可见于成骨性转移瘤如前列腺癌骨转移，称为骨饥饿综合征(hungry bone syndrome, HBS)，既往研究发现在继发性甲旁亢患者手术后发生HBS的比例达到20%～70%，原发性甲旁亢和三发性甲旁亢术后发生HBS的比例未见报道[10]。该病危险因素包括老龄、甲状旁腺大腺瘤、基础的骨病、维生素D缺乏(vitamin D deficiency, VDD)、高骨转换指标、术前高钙、高PHT、以及PTH抵抗。文献报道术前使用双磷酸盐、补充维生素D可以减少HBS发生，并且不会升高血钙[10]。一项回顾性研究显示，实施了外科手术治疗的46例合并严重骨骼疾病的pHPT患者，术前静脉给予唑来膦酸，术后仅有2例发生HBS[11]，考虑是因为双膦酸盐具有抗骨吸收、充填骨重建空间及增加矿化的作用，从而减轻HBS的严重性、缩短持续时间。然而，也必须考虑到术前短期给予双膦酸盐骨吸收降低也可能加重术后低钙血症，术后需要积极补充钙剂及维生素D。本例患者系绝经后女性，52岁，25(OH)D水平低，严重骨质疏松，高钙血症、骨转换指标β-Crosslaps显著升高，符合HBS高危人群特征。虽然经及时补充钙剂和维生素D后症状迅速好转，但仍然需要长期根据血钙水平、骨转换指标、骨密度检查结果来决定补充钙剂和维生素D的剂量和时间。所有实施甲状旁腺切除或消融术的患者术后均需常规监测血钙和临床症状，当血钙<2.0 mmol/L时，可出现低钙抽搐，当血钙<0.88 mmol/L时，可出现喉痉挛、呼吸困难、惊厥、癫痫大发作，严重时可危及生命。抽搐严重者需持续静脉泵入钙剂，每天补钙量约6～12 g，速度需控制在元素钙4 mg/kg/h(1 g葡萄糖酸钙含93 mg元素钙)以下，定时监测血钙，避免发生高钙血症，血钙维持在2.0～2.2 mmol/L为宜。虽然氯化钙元素钙含量更高，但是临床上补钙多采用葡萄糖酸钙，因为葡萄糖酸钙即使外漏到周围组织损伤也相对较小，且操作简单不需中心静脉导管输入。为促进钙剂吸收，还需每日服用骨化三醇0.25～2 g，通常症状可迅速终止，血钙水平3日内恢复正常。若患者合并低镁还需积极补镁，但是不需要积极补磷，否则磷与钙互相作用发生沉淀会导致低钙加重[10, 12]。深入认识HBS对于甲状旁腺外科手术或者热消融的患者至关重要，及时诊治才能减少低钙导致的不良事件发生。

手术前后PTH水平的变化也是让许多临床医师困惑的一个方面。本例患者术后随访发现，PTH水平的确较术前下降显著，但仍然未降至正常范围，查阅文献甲状旁腺外科手术后血钙正常的高PTH(normocalcemic parathormone elevation, NPE)是较为常见的临床现象[13]。诚然，PTH高的确需考虑是否手术失败或者术后复发，但是，如果仅仅是PTH高而血钙正常就不能认为手术失败或者术后复发，目前NPE机制仍然不明，推测可能与维生素D缺乏、骨饥饿、PTH抵抗相关。研究发现术后及时补充钙剂、维生素D可能有益于PTH水平恢复正常[14]。鉴于相关证据不足和PTH检测的不确定性，英国指南也指出术后随访PTH意义有限，不建议作为常规监测指标[15]，我国的指南也仅仅是强调了PTH在术前诊断和术中监测的意义，认为术中快速监测PTH水平可以有助于明确功能亢进的甲状旁腺组织是否被清除，建议在切除最后一处有功能的甲状旁腺前、切除后5、10、15 min时测定外周血PTH，如果术后10 min内PTH下降50%则提示病变组织已清除[16]。

通过这例患者的观察随访，可以看到对于拒绝手术或存在外科手术禁忌证的pHPT患者微波消融可作为备选方案。同时，也必须清楚认识到目前这技术尚处于起步阶段，大部分数据都来源于单中心病例报道，未来还需要积累更多的病例开展大样本量、多中心随机对照研究，并延长随访时间以证实其有效性和安全性，并逐步摸索出针对不同体积的甲状旁腺腺瘤的疗效更佳、对周围正常组织影响更小的治疗功率和消融时间。后期随访中也必须仔细分析各项指标，在这例患者中也出现了文献报道的甲状旁腺术后NPE现象，根据对患者术后血钙及甲状旁腺静态显像结果的分析，并不考虑手术失败或者术后复发，因此，我们认为评价这项治疗手段的有效性依据术后血钙水平、骨代谢标记物的变化或许更加可靠，PTH水平可以用来参考维生素D是否补充足够而不是作为手术成败的关键衡量指标。基于对pHPT患者普遍存在的骨质疏松症的治疗，最后还需特别强调所有患者术后必须坚持口服钙剂、维生素D，并积极纠正VDD，长期随访血钙、磷、25(OH)D、骨密度、骨代谢指标、甲状旁腺超声、甲状旁腺静态显像。