加味四物二仙汤治疗卵巢储备功能减退临床研究

邱美江，谢秀梅

(柳州市妇幼保健院 广西科技大学附属妇产医院、儿童医院，广西 柳州 545001)

卵巢储备功能是指卵巢内留存的卵子数量和质量，卵子数量减少，卵母细胞质量下降，则发生储备功能减退(Diminished ovarian reserve，DOR)，导致女性生殖内分泌功能紊乱，生殖能力下降[1]。其主要临床症状为40岁以下的女性出现月经延后、经量减少、闭经等月经改变，卵子质量下降导致胚胎着床率降低，流产率增加，严重者继发不孕[2-3]。西医通过外源性激素调整月经周期，调节HPO轴功能的激素替代疗法[4-5]。对有生育要求的DOR患者进行诱导排卵[6]。但是，临床研究发现长期使用激素疗法会导致患者血栓形成，增加心脏疾病及乳腺癌的发生率[7]。方剂、中成药及针灸辨证治疗卵巢储备功能下降临床已有大量应用，疗效肯定且无明显副作用报道[8-10]。郑伟等[11]认为卵巢储备功能下降的病机无外虚实两端，虚者系肾虚为主，多脏腑功能失调并见，精气血不足致胞宫失养；实者因气血津液输布代谢异常，引起气滞、瘀血、痰饮瘀滞致胞脉不通。笔者临床所见此病临证以肾虚肝郁血瘀为主，采用四物二仙汤加减化裁效果良好，遂选取80例患者进行对照研究，分析加味四物二仙汤治疗卵巢储备功能减退的有效性和安全性及其对患者激素分泌、卵巢血流和窦状卵泡的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年8月于我院就诊确诊为卵巢储备功能下降的患者80例。西医诊断参照《生殖内分泌学》[12]中DOR的诊断标准；中医证候诊断标准主要参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[13]关于“月经后期” “经期延长”的相关内容制定。所有入组患者均已婚，年龄<40岁，属肾虚肝郁血瘀型，剔除合并生殖器官器质性病变及合并多囊卵巢综合征等其他内分泌疾病者。经院伦理委员会批准并获得患者知情同意后，采用分层区组随机化方法，将80例患者分为两组，每组各40例。观察组年龄(34.31±4.85)岁，病程(1.06±0.27)年；对照组年龄(32.88±5.12)岁，病程(1.23±0.41)年，两组年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：口服坤泰胶囊(国药准字Z20000083)，药物组成为：熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶、茯苓，4粒/次，3次/d，连续服用3个月经周期。

1.2.2 观察组：采用加味四物二仙汤加减，药物组成为：仙茅、仙灵脾、当归各10 g，巴戟天、鹿角霜、白芍各12 g，川芎9 g，熟地15 g，知母、黄柏各6 g，甘草5 g。随症加减，热象较明显者酌减仙茅药量；肾精亏损明显者酌加枸杞子12g、菟丝子15 g等；瘀血日久、经色暗沉结块者加三棱、莪术各10 g，丹参15 g；肾阴虚明显者加女贞子、旱莲草各12 g；腰部酸痛明显者加续断15 g，生杜仲、牛膝各12 g；气滞胸痛腹胀者加香附10 g、延胡索12 g；神疲乏力明显者加生黄芪15 g、陈皮9 g。每日1剂，水煎400 ml，分早晚2次温服，每次200 ml，连服4周1个月经周期后根据症状调方，共治疗3个月经周期。

1.3 观察指标及疗效评定 记录患者治疗期间不良反应及治疗前后月经周期和月经量的变化。所有患者均于治疗前和治疗3 个周期后，于月经第2～4天，采空腹静脉血，检测血清促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平。

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》的量化评分原则对患者月经延后、经期缩短、经量减少、少腹疼痛、经暗有血块、腰膝酸软、潮热盗汗、烦躁易怒、头晕耳鸣、性欲减退、阴道干涩等症状进行评分，记录治疗前后中医症状积分变化。分别于治疗前和治疗3个周期后，行经阴道彩色多普勒超声检测卵巢血流和卵巢窦状卵泡(Antral follicle，AF)数量，卵巢动脉收缩期峰值流速(Peak systolic velocity,PSV)连续测量3次，卵巢动脉舒张末期流速(End-diastolic flow velocity，EDV)连续测量3次，取左侧和右侧卵巢3次测量的平均值。计算阻力指数(Resistance Index,RI)。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后月经变化 见表1。治疗前两组月经后期人数占比以及经量减少人数占比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组月经后期7～14 d及月经后期>14 d患者占比均降低，与同组治疗前及对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组月经量减少大于1/2和小于1/2患者占比均降低，与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者治疗前后月经变化[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后中医症状积分比较 观察组中医症状积分(24.38±6.45)分，对照组中医症状积分(25.26±5.29)分，两组治疗前中医症状积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。服药3个月经周期后，两组症状积分均下降。治疗后观察组中医症状积分(9.33±3.27)分，低于对照组的(16.73±5.02)分，两组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组患者治疗前后血清性激素指标比较 见表2。治疗前，两组间FSH等3项指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。LH和E2在治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组FSH均下降，观察组FSH降至(12.07±2.29)mIU/ml，低于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后血清性激素指标比较

2.4 两组患者治疗前后卵巢血供和窦状卵泡数变化 见表3。治疗前，两组间PSV、EDV、RI和窦状卵泡数比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组的PSV和EDV均上升，观察组治疗后PSV、EDV与对照组比较均明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组RI指数低于同期对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组卵巢窦状卵泡数量高于同期对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后卵巢血供和窦状卵泡数比较

3 讨 论

卵巢储备功能下降在古籍中无对应的病名，该病的主要异常表现是月经异常、生育能力下降，属于中医学中“经闭不通”“血滞”等范畴[14]。其病因除禀赋不足，外感淫邪外，现代人更可能由于七情内伤、生活失度。现代社会生活节奏快、竞争激烈、身体精神压力陡增。女性的心理调节能力差，愤怒焦虑等情志损伤更为严重[15]。

卵子是肾所藏之“阴精”，卵子排出依赖于肾阳的鼓动作用，肾阳亏虚，不能鼓舞肾阴滋育[16]。加味四物二仙汤用仙茅、仙灵脾、巴戟天温壮肾阳，行推动之力，鹿角霜温补督脉，调理冲任，滋阴填精以补血气，刚柔相济，则阳气自复，阴精自生。肾虚久病致瘀，血运行不利而瘀滞冲任、胞脉。瘀血既是病理产物又是致病因素，影响了卵子的发育、排出以及受精卵的着床。四物二仙汤用当归、白芍补肝养血；川芎活血行气，下调经水，中开郁结；熟地滋肾水封填骨髓补益真阴且利血脉；方中加知母、黄柏以制仙茅、仙灵脾之燥且可滋肾阴；甘草调和诸药，诸药合用而温阳补血解郁，调理冲任。

本研究发现，与对照组相比，观察组不仅患者月经后期、月经减少得以改善，中医症状积分降低，而且治疗后血清促窦状卵泡成熟激素明显降低。FSH是垂体前叶嗜碱性细胞分泌的一种糖蛋白激素，可促进各阶段卵泡颗粒层细胞增生分化[17]。当卵巢功能减退时，卵巢的分泌功能下降，卵巢反应不良导致垂体分泌更多的促性腺激素FSH作用于卵巢，进而使FSH升高。周笑梅等[18]认为补肾中药可以通过调整H-P-O轴的功能，从而改善激素的分泌。景彦林[19]观察了滋肾清心汤对卵巢储备下降小鼠的影响，检测了小鼠血清中雌二醇、窦状卵泡刺激素和抗苗勒管激素水平的变化，发现是通过调节Caspase-3的表达改善DOR小鼠卵巢储备功能。

卵巢储备功能减退的核心是卵泡数量的减少，通常认为双侧卵巢的窦状卵泡数量合计小于7个即影响受孕[20]。本研究也观察了治疗前后窦状卵泡数量的变化，治疗后观察组卵巢窦状卵泡数量增加，高于同组治疗前和治疗后同期对照组。其可能的机制是改善了卵巢的血供，多普勒超声结果显示加味四物二仙汤加减治疗3个月经周期后卵巢的收缩期峰值流速上升，阻力指数下降。加味四物二仙汤可以改善卵巢储备功能下降患者月经后期、经量减少、烦躁易怒、阴道干涩等症状，降低FSH水平，改善卵巢血供，增加窦状卵泡数量，治疗期间未出现不良反应，安全性良好。