康复新液辅助治疗肺结核疗效的Meta分析

何杰,周静,张晋福,叶乃郗,张维

肺结核是一种常见的慢性呼吸道传染性疾病，主要由结核分枝杆菌感染肺部引起[1]。据报道，全球每年新增结核患者约有1 000万例，中国作为世界上第二大结核病高负担国，仅在2018年肺结核发病人数高达84万例[2-3]。近年来，由于结核耐药菌株的增多和抗结核药物的毒副作用，使得部分初治患者病灶反复恶化，结核空洞经久不愈，最后形成慢性纤维性空洞性肺结核[4]。上述病灶按照常规标准化疗方案治疗，痰菌转阴率和病灶吸收率较低，导致结核病在人群中蔓延传播。康复新液具有抗炎、促进组织修复、抗肿瘤等作用，被用于多种疾病治疗及辅助治疗[5-6]。多项研究显示，常规抗结核药物联合康复新液治疗肺结核具有较好疗效，但目前关于康复新液辅助治疗肺结核的疗效与安全性尚无相关系统评价，且部分研究样本量过低。为此，本研究采用Meta分析评价常规抗结核药联合康复新液的疗效及安全性，以期为康复新液抗肺结核的应用提供一定的循证参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)研究类型，文献均为随机对照试验(RCT)；文献语种为中文或英文；不限分配隐藏或盲法；所有纳入文献均为全文文献。(2)研究对象，符合肺结核诊断标准[7],经过胸部X线、痰涂片培养、细菌种类鉴定等检查确诊；年龄>18岁；性别不限。(3)干预措施，对照组采用包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、氧氟沙星、链霉素等药物在内的常规抗结核治疗；试验组在对照组基础上加用康复新液。2组均通过口服方式服用药物。(4)结局指标，包括治疗2个月与6个月的痰菌转阴率、空洞闭合率、病灶吸收率及血清T淋巴细胞亚群指标(CD4+、CD8+T细胞水平，CD4+/CD8+值)，用药后不良反应发生率。

1.1.2 排除标准：(1)文献数据不全、重复或存在逻辑错误；(2)文献缺乏足够诊断和疗效评定指标；(3)会议摘要、通讯稿、述评、综述等无完整内容的文献；(4)试验方式为非随机对照。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、EMBASE、the Cochrane Library、中国知网、万方数据等国内外数据库，检索期限为自建库起至2020年8月7日。以主题词结合关键词的方式开展检索，以“康复新液”“康复新”“肺结核”“Kangfuxin liquid”“Kangfuxin”“Pulmonary tuberculosis”“tuberculosis”等中英文词语为关键词进行搜索。对于相关研究的参考文献检索，则采用文献追溯的方法。

1.3 文献筛选与质量评价 由 2 名研究者按照纳入和排除标准进行文献筛选，并对提取后的资料进行交叉核对，如有异议则通过讨论决定。主要提取内容：(1)纳入文献的基本信息，包括第一作者、发表时间、样本量、性别、年龄等；(2)研究偏倚风险的主要评估要素，包括随机方法、分配隐藏方法、盲法等；(3)干预措施，包括试验组与对照组的干预措施(口服康复新液的次数、剂量等)；(4)结局指标。采用Cochrane系统评价工具对所有纳入文献进行质量评价[8]。共包含6个方面的评价内容：是否随机及随机方法、是否分配隐藏、是否双盲、数据是否完整、是否选择性报告及是否存在其他偏倚。满足4条标准则为A级；1项或以上标准描述不清楚则为B级；1项或以上标准未描述，则为C级。

1.4 统计学方法 采用 RevMan 5.2软件分析数据。用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI表示计数资料，用均数差(mean difference，MD)及其95%CI表示连续性变量。采用χ2检验进行异质性检验，并以I2和P值评价纳入研究间的异质性，若I2<50，P>0.1，则认为纳入研究结果间不具有异质性，采用固定效应模型进行合并分析；反之则认为纳入研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析。发表偏倚则采用Stata15.0进行Beeg’s和Egger’s进行检验，检验水准α设定为0.05。

2 结 果

2.1 纳入文献的基本情况及质量评级 最初通过检索共获得146篇相关文献；仔细阅读文章题目和摘要后，初步纳入31篇文献；随后再阅读全文最终纳入18篇合格文献[9-26]，语种均为中文,合计样本量2 385 例，其中试验组1 201例，对照组1 184例。纳入研究的基本特征见表1。

2.2 纳入文献的质量 所有文献均提及随机，但有7篇文献说明了具体的随机方法[9,11,13,18,22,25-26]。4篇文献提及分配隐藏[9,14,16,18]，所有文献未提及盲法。所有纳入文献数据均完整,文献质量评价见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 痰菌转阴率比较：治疗2个月的痰菌转阴率分析共纳入13篇文献研究[9-12,16-19,21-25]，采用固定效应模型，试验组治疗2个月的痰菌转阴率(79.38%)高于对照组(65.46%)，且差异有统计学意义(P<0.01)。治疗6个月的痰菌转阴率分析共纳入11篇文献研究[9,11,16-19,22-26]，采用固定效应模型，试验组治疗6个月的痰菌转阴率(95.21%)高于对照组(83.96%)，差异具有统计学意义(P<0.01)，见图1、表2。

图1 2组肺结核患者痰菌转阴率比较的森林图(A.2个月；B.6个月)

2.3.2 空洞闭合率比较：治疗2个月的空洞闭合率分析共纳入8篇文献[10-11,16-19,22-23]，采用固定效应模型，试验组治疗2个月的空洞闭合率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗6个月的空洞闭合率分析共纳入9篇文献[9,11,16-19,24-26]，采用固定效应模型，试验组治疗6个月的空洞闭合率高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表2。

2.3.3 病灶吸收率比较：治疗2个月的病灶吸收率分析共纳入4篇文献研究[11-12,16-17]，采用固定效应模型，试验组病灶吸收率高于对照组，且差异有统计学意义(P<0.01)。治疗6个月的病灶吸收率分析共纳入7篇文献研究[11,13-17,26]，采用固定效应模型，试验组病灶吸收率高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表2。

2.3.4 外周血T淋巴细胞水平比较

2.3.4.1 CD4+淋巴细胞 治疗2个月的CD4+T淋巴细胞水平分析共纳入3篇文献[11,12,19]，采用随机效应模型，试验组CD4+T淋巴细胞水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗6个月的CD4+T淋巴细胞水平分析共纳入5篇文献[11,13,19-20,24]，采用随机效应模型，且试验组CD4+T淋巴细胞水平高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表2。

2.3.4.2 CD8+淋巴细胞 治疗2个月的CD8+T淋巴细胞水平分析纳入3篇文献[11,12,19]，采用随机效应模型，试验组CD8+T淋巴细胞水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗6个月的CD8+T淋巴细胞水平分析共纳入5篇文献[11,13,19-20,24]，采用随机效应模型，试验组CD8+T淋巴细胞水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

2.3.4.3 CD4+/CD8+比值 治疗2个月的CD4+/CD8+T比值分析共纳入3篇文献[11,12,19]进行研究，采用固定效应模型，试验组CD4+/CD8+比值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗6个月的CD4+/CD8+比值分析共纳入4篇文献[11,13,19-20]进行研究，采用随机效应模型，试验组CD4+/CD8+比值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01),见表2。

2.3.5 不良反应发生率比较：共有11篇文献[11,13,15-18,21,23-26]评价了康复新液辅助治疗肺结核的安全性，联合治疗过程中最常见不良反应为血尿酸升高、肝功能损害、胃肠道反应、白细胞减少、胆红素升高等。采用固定效应模型分析，结果显示试验组不良反应发生率低于对照组(P<0.01),见表2。

表2 2组肺结核患者各项结局指标比较的Meta分析结果

2.3.6 发表偏倚：应用RevMan 5.2软件绘制漏斗图，Stata 15.0软件进行Beeg’s检验和Egger’s检验评估发表偏倚风险。以不良反应发生率纳入的研究为例，漏斗图显示对称性良好(图2)；Beeg’s检验Z=-0.86，P=0.39；Egger’s检验结果提示纳入文献不存在明显的发表偏倚(t=-0.22，P=0.83)。

图2 不良反应发生率比较发表偏倚漏斗图

3 讨 论

干酪性坏死灶的液化会导致活动性肺结核空洞的形成，病灶内结核分枝杆菌大量繁殖，气体只进不出，结核空洞可以发展成为张力性空洞[27-29]。若空洞没有得到有效控制，反复交叉出现的恶化播散和稳定易使损害的肺组织出现纤维增殖性改变，肺毛细血管床面积的减少，进一步加重肺脏缺血缺氧[30-32]。结核性空洞是否愈合，与结核分枝杆菌的菌量和人体自身免疫均有关[33-36]。康复新液是由美洲大蠊提取并精制而成的一种生物制剂，主要成分是多元醇及肽类活性物质，富含多种氨基酸，具有改善局部血液循环，消除炎性水肿，提高免疫力等作用，该药物还可加速创面肉芽组织的新生和上皮细胞的修复，从而加速创面的愈合[37]。近年来，康复新被广泛应用于各种创伤及消化道溃疡的治疗[38]，但其对肺结核的辅助作用尚无相关系统评价。本研究就康复新辅助治疗肺结核的疗效及安全性进行Meta分析，结果可能对肺结核的治疗有一定参考价值。

本研究结果显示，康复新液联合常规抗结核药物治疗肺结核2个月与6个月后，试验组的痰菌转阴率、空洞闭合率、病灶吸收率较对照组均有明显提高，且CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值等T淋巴细胞亚群指标也明显改善，说明康复新液可以提高患者自身免疫力，进而加速痰菌转阴，促进空洞闭合与病灶吸收进程。分析其原因，可能与康复新辅助抗结核的机制有关：(1)康复新液中含有促进创面愈合的有效成分，如表皮生长因子、Ento-A等，有利于上皮细胞的增殖，促进新生肉芽组织生长，有助于患者空洞创面的愈合，提高痰菌阴转率，肖克云等[39]研究指出，康复新液提取物Ento-A具有明显的胃黏膜损伤保护作用，能减少炎性因子分泌，抗自由基损伤及促进组织修复。Li等[40]研究证明康复新可以通过保护线粒体和调节脂质代谢的方式减少吲哚美辛诱导的胃黏膜损伤。(2)康复新液对T细胞免疫和体液免疫系统具有激活作用，使T淋巴细胞数量增加、巨噬细胞的吞噬能力也能得到提高，进而释放巨噬细胞凝集因子、趋化因子等细胞因子调节机体免疫功能，活化B淋巴细胞。周亚飞[11]研究表明，康复新联合结核药对于患者CD4+、CD8+T细胞改善更为明显，康复新可以改善患者机体细胞免疫及呼吸功能，该结果与本研究相似。(3)康复新液可有效抑制炎性反应，使毛细血管通透性降低，炎性因子数量减少，改善局部组织微循环状态，同时可抑制机体氧化应激反应，使机体外周血超氧化物歧化酶活性显著提高，氧自由基得到有效清除。李修琴等[41]通过康复新治疗小鼠耳廓肿胀实验得出，康复新具有明显的抗炎和镇痛效果。李青松等[42]研究也表明，口服康复新液抗炎可降低高位肛周脓肿患者术后的炎性因子水平，如TNF-α、IL-6、IL-8等。在安全性方面，使用康复新液后不良反应率有所下降，其原因可能与康复新液对胃黏膜的保护作用可减少抗结核药物的胃肠道反应有关，综上所述，康复新联合常规抗结核药物治疗肺结核疗效较好，其机制可能与康复新调节患者自身免疫有关。

在此次研究中，部分指标的比较存在一定的异质性，可能与纳入研究的患者体质个体差异有关，年龄较大的患者免疫力较年轻的患者差，也可能因为检测试剂与试验条件不同，导致异质性不可避免。此外，本研究还存在以下不足：(1)由于康复新液为中成药，且本研究所包含的研究对象均为中国人，纳入文献也均为中文文献，尚未发现其他国家人群使用康复新液的有关研究报道，故可能导致结果存在偏倚；(2)由于部分纳入文献数据部分缺失，未对患者进行如疾病严重程度、营养状况、基础疾病、吸烟状态等的分层亚组分析，这些因素可能影响康复新治疗肺结核的疗效，导致部分研究分析异质性较高。

综上所述，康复新液在辅助治疗肺结核方面可能具有较好的疗效，可以降低常规结核药所产生的不良反应发生率。但由于本研究纳入人群的局限性，故本研究结果还有待于设计更为严谨的高质量随机对照试验，从而进一步验证康复新液在辅助治疗肺结核方面的有效性和科学性。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

何杰、周静：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；张晋福：提出研究思路，分析实验数据，论文审核，统计学分析；叶乃郗、张维：实施研究过程，资料搜集整理