重症哮喘患者血清白介素-36γ、骨膜蛋白水平与无创正压通气效果的相关性

孙姝玲，严静琪，郭利涛，田润，赵璇

重症哮喘(severe asthma，SA)患者存在气流受限，往往需要接受机械通气辅助治疗。无创正压通气(noninvasive positive pressure ventilation，NPPV)是新型机械通气治疗方法，较气管插管、气管切开等带来的创伤小，可减轻患者痛苦，纠正机体缺氧、缺血状态，降低患者病死率[1]。但有研究指出，部分SA患者行NPPV治疗获益并不理想，患者SA症状及动脉血气指标未能得到有效改善，甚至部分患者病情恶化，病死率升高[2]。对此类患者应优选气管插管、气管切开治疗，为患者提供有效呼吸支持[3]。但有创呼吸支持带来的创伤大，且患者NPPV早期尚不能明确治疗效果，极可能耽误治疗时间。故早期预测SA患者NPPV治疗无效风险，对合理调整治疗方案或选择有创呼吸支持及时治疗有积极意义。研究证实，白介素-36γ(IL-36γ)可激活相关通路，增加炎性介质表达，参与气道上皮组织炎性反应及病理过程，与气道高反应性密切相关[4]。此外，还有研究指出，骨膜蛋白(POSTN)与肺组织修复有关，在重度哮喘患者康复中有重要作用[5-6]。提示两者可能与NPPV治疗无效有关。现分析血清IL-36γ、POSTN水平与NPPV治疗效果的相关性，旨在为SA患者NPPV治疗效果预测及治疗方案合理调整提供指导，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年1月—2020年1月西安交通大学第一附属医院重症医学科收治的SA患者174例作为研究对象，男105例，女69例，年龄51～67(56.41±4.28)岁。按NPPV治疗结果分为无效组29例(16.67%)，有效组145例(83.33%)。2组性别、年龄、SA发病时间、病程、诱因、合并症、哮喘既往治疗史、家族遗传史、肺功能分级、FEV1、FVC、呼吸频率(RR)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，无效组治疗前PaCO2高于有效组，PaO2低于有效组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会批准(审批号：2017-26)，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

表1 2组重症哮喘患者治疗前临床资料比较 [例(%)]

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①符合“重症哮喘诊断与处理中国专家共识”中SA诊断标准[7]；②在过去1年中，采用建议4级哮喘药物治疗仅可维持控制哮喘，但应用降级药物后病情失控；③患者有反复发作的胸闷、气急、喘息、咳嗽等症状；④合并呼吸困难；⑤合并低氧血症。(2)排除标准：①合并呼吸道结构异常的患者；②合并鼻咽部结构异常的患者；③合并上消化道出血的患者；④合并免疫性疾病的患者；⑤合并过敏性疾病的患者。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 血清IL-36γ、POSTN水平检测：患者均在治疗前采集空腹肘静脉血8 ml，3 000 r/min离心10 min得血清备测。上述血清3 ml使用武汉云克隆科技股份有限公司提供的酶联免疫吸附试剂盒检测患者血清IL-36γ及POSTN水平。

1.3.2 肺功能检测及分级：采用上海伊沐医疗器械有限公司生产的AS-507型肺功能检测仪检测肺功能；肺功能分级参照文献[6]，以多项肺功能指标(用力肺活量、第1秒用力呼气容积等)进行评估，将患者划分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级、Ⅴ级。

1.3.3 血气指标检测：抽取患者动脉血3 ml，采用丹麦雷度ABL80flex血气分析仪检测动脉血二氧化碳分压(PaCO2)及动脉血氧分压(PaO2)水平。

1.4 NPPV效果判定标准[8]以患者行NPPV治疗4 h内意识障碍改善、呼吸困难症状有好转、PaCO2及PaO2有改善为有效；NPPV治疗4 h内意识障碍无改善或有加重、呼吸困难症状无好转或有加重、PaCO2及PaO2无改善或PaCO2升高为无效。

2 结 果

2.1 2组血清IL-36γ、POSTN水平比较 NPPV治疗无效组患者血清IL-36γ水平高于有效组，血清POSTN水平低于有效组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 2组重症哮喘患者血清IL-36γ、POSTN水平比较

2.2 NPPV治疗无效SA患者血清IL-36γ、POSTN相关性分析 经Pearson相关性分析检验结果显示，NPPV治疗无效SA患者治疗前血清IL-36γ水平与POSTN水平呈负相关(r=-0.517，P=0.004)。

2.3 SA患者行NPPV治疗无效影响的Logistic多因素回归分析 将患者血清IL-36γ、POSTN水平作为自变量，患者行NPPV治疗效果作为因变量(1=无效，0=有效)，经Logistic回归分析结果显示，SA患者治疗前PaCO2升高、PaO2下降、血清IL-36γ过表达、血清POSTN低表达均是NPPV治疗无效的风险因素(OR>1，P<0.05)，见表3。

表3 SA患者NPPV治疗无效影响的Logistic多因素回归分析

2.4 血清IL-36γ、POSTN水平预测 NPPV治疗无效风险的ROC分析 绘制ROC曲线发现，治疗前SA患者血清IL-36γ、POSTN水平预测NPPV治疗无效风险的AUC分别为0.851、0.843，均有一定预测价值，cut-off值分别为205.195 pg/ml、84.850 ng/ml时可获得最佳预测效能，见图1、表4。

表4 SA患者治疗前血清IL-36γ、POSTN水平预测NPPV治疗无效风险的ROC分析

注：SA.重症哮喘；IL-36γ.白介素-36γ；POSTN.骨膜蛋白；NPPV.无创正压通气图1 SA患者治疗前血清IL-36γ、POSTN水平预测NPPV治疗无效的ROC曲线

3 讨 论

SA多合并呼吸困难，部分患者还可进展为呼吸衰竭，发生心源性、脑源性猝死，已引起临床重视[9]。目前，机械通气仍然是治疗呼吸困难的重要手段之一，为降低患者创伤及痛苦，NPPV逐渐被用于SA患者辅助通气中，主要通过面罩、气道正压通气等模式，给予气道正压力，发挥无创通气的功效[10]。尽管NPPV有确切治疗优势，适应证较广，但在实际应用时，仍有部分患者可治疗无效，增加猝死可能[11]。

汤新颜[12]研究发现，SA患者行NPPV治疗的无效率可达6.25%～25.00%。本结果显示，174例SA患者中，NPPV治疗无效率达16.67%，与该研究结果一致，证实SA患者行NPPV治疗仍有无效风险。而行NPPV治疗无效后转为气管插管、气管切开通气，往往已错失最佳治疗时机，通气效果不理想[13]。针对此情况，选取有效预测指标，用于评估NPPV治疗无效风险尤为必要。有研究指出，炎性反应因子及相关调节因子是导致SA发生及发展的重要诱因，与患者呼吸困难程度及治疗难度也存在密切关系[14]。此外，相关文献还指出，血气指标也与NPPV治疗无效有关[15]。基于此，本研究进一步探讨影响NPPV效果的相关指标，经Pearson相关性分析结果显示，NPPV治疗前SA患者血清IL-36γ水平与POSTN水平呈负相关，治疗前SA患者PaCO2升高、PaO2下降、血清IL-36γ过表达、POSTN低表达水平下调均是NPPV治疗无效的风险因素。说明SA患者血清IL-36γ水平与POSTN水平密切相关，PaCO2、PaO2、IL-36γ、POSTN表达水平均可影响NPPV治疗效果。

PaCO2可反馈物理状态血浆内溶解的二氧化碳所产生的张力，衡量肺泡通气情况及机体血液中二氧化碳含量[16]。PaO2可反馈物理状态血浆内溶解的氧分子所产生张力，可反馈机体血液中氧含量，进而可衡量细胞利用氧状况[17]。治疗前PaCO2升高、PaO2下降均提示患者有较高低氧血症风险，可造成患者机体内血液含氧严重不足，可引起多系统异常，出现组织器官衰竭[18]。在此情况下，患者的呼吸系统也受影响，可出现呼吸微弱，甚至有呼吸暂停发生，行NPPV治疗的难度较大，继而有治疗无效风险[19]。

IL-36γ属于IL-1家族，由机体上皮细胞、淋巴细胞、单核细胞、角质细胞及巨噬细胞分泌，作为促炎性细胞因子，参与免疫应答，激活相关信号传导途径，促进炎性反应发展[20]。在SA患者中，IL-36γ主要在气道上皮组织中表达，过表达可引起气道炎性反应，进一步增加气道高反应性，促进中性粒细胞聚集及黏液分泌，易导致气道堵塞[21]。此外，IL-36γ还可诱导树突状细胞及T细胞产生多个炎性反应因子，调节免疫平衡，主导中性粒细胞浸润，进一步加重气道炎性反应，黏膜防御受损，病原菌易入侵[22]。POSTN是细胞外基质蛋白，在皮肤、骨、肺组织中均有表达，对机体组织生长及重塑发挥着重要作用[23]。在SA患者中，POSTN可促进肺上皮修复，从而改善肺组织发育及重塑，提高患者呼吸功能[24]。此外，POSTN可促进2型嗜酸性粒细胞的黏附和运动，引导2型嗜酸性粒细胞迁移和运动，调节机体免疫反应[25]。随IL-36γ表达上调，患者气道炎性反应逐渐加重，免疫平衡被打破，免疫功能减弱，POSTN表达水平呈降低趋势，两者间密切相关。血清IL-36γ表达上调、POSTN表达下调进一步说明SA患者气道炎性反应加剧、肺组织修复能力较差，免疫功能较差，患者更易发生治疗无效。

本结果显示，血清IL-36γ、POSTN水平预测NPPV治疗无效风险的AUC均>0.80，均有一定预测价值。分析原因，血清IL-36γ及POSTN可从多个机制调节SA患者病情相关指标，因此与NPPV治疗效果更为密切。临床可通过检测SA患者治疗前血清IL-36γ及POSTN水平，预测NPPV治疗风险，为患者选择有效机械通气方法。但因本研究未能全面纳入患者资料，且未记录患者预后情况，结论尚有局限，还应在未来增加患者其他病情相关资料，进一步探讨血清IL-36γ及POSTN水平与SA患者NPPV治疗效果的关系。

综上所述，SA患者经NPPV治疗部分效果仍不理想，有较高的治疗无效风险，可能与患者治疗前血气指标、血清IL-36γ、POSTN水平等异常表达有关，应引起临床重视，可将上述指标检测结果用于预测NPPV治疗无效风险，指导早期通气方案的合理选择。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

孙姝玲:设计研究方案，负责方案实施，撰写论文；严静琪：进行数据分析与统计；郭利涛:提出研究方向，指导研究方案的设计；田润：负责数据收集与整理；赵璇：参与资料收集，参与论文校对与修改