维持性血液透析合并难治性高血压的治疗进展

庞博，佟雪，孙林，杨波

(天津中医药大学第一附属医院肾病科 国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300000)

血液透析目前仍是全球最常用的治疗终末期肾病的方法，难治性高血压(resistant hypertension，RH)是维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者常见的并发症之一。RH是指同时使用3种不同类别足量的抗高血压药物(包括利尿剂)血压仍高于目标水平，以及使用≥4种抗高血压药物后血压达标的部分患者[1]。由于各研究对RH的纳入标准及血压测量的设置存在差异，尚无公认的RH确切患病率，部分研究表明MHD伴高血压患者RH患病率为18.0%～31.1%[2-3]。RH在透析患者中的发病机制非常复杂，往往掺杂多种因素，是目前临床治疗的一个难点。RH的发生可导致血液透析患者的靶器官损害更加严重，冠心病、脑卒中、心肌梗死、蛛网膜下腔出血和外周动脉疾病等心血管风险显著增加[2]，对MHD患者血压的良好控制至关重要。近年来治疗MHD合并RH的方法包括在常规的血液透析基础上联合血液灌流、血液透析滤过(hemodiafiltration，HDF)等不同的透析方式、根据患者特点在三线降压药物基础上加用第4种药物以及肾去神经术(renal denervation，RDN)等手术介入疗法。现就MHD合并RH的治疗进展进行综述。

1 MHD合并RH的发病机制

在MHD患者中，RH的发生与容量负荷、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活、交感神经系统活化、氧化应激和炎症反应等机制有关。MHD患者存在明显的微炎症、氧化应激状态及不同程度的肾功能丧失，出现少尿或无尿，间断性短时间的透析不符合正常的生理规律，再加上透析间期水钠控制不佳易致水钠潴留[4]。另有研究表明，MHD合并RH患者血浆肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平与治疗前后平均动脉压存在不同程度的相关性[5]。MHD患者的外膜内区神经末梢数目是轻度肾衰竭患者的2倍，传出和传入交感神经均有显著增加[6]。此外，促红细胞生成素的应用、血液透析对药物的清除作用以及透析患者常见的并发症等也会影响血压的控制。目前RH在透析患者中的发病尚不完全明确。Tanaka等[2]研究发现，年龄小、透析时间短、收缩压高、有心血管病史、促红素剂量高、体质指数低是MHD合并RH的独立影响因素。甘林望等[3]和曹欢等[7]分析MHD合并RH的危险因素研究发现，RAAS的激活、交感神经活性异常增高在MHD合并RH中起重要作用。

2 MHD合并RH的治疗

在排除白大衣血压效应和假性高血压情况下，应积极寻找血压控制不良的原因，提倡患者改善不良生活方式，尤其是严格限制钠盐摄入，正确评估和维持患者干体质量[8]，充分透析，检查多药联合是否足量合理，关注患者长期服药的依从性，筛查继发性因素。在排除上述因素后，若仍长期出现高血压，可根据患者特点，调整透析方案，加用降压药物，必要时行手术介入治疗。

2.1透析方案的调整 常规的血液透析为每周3次，每次4 h，常规血液透析仅能清除小分子水溶性为主的毒素，对大中分子、与蛋白结合以及脂溶性毒素的清除效果并不理想，且采用常规血液透析时清除速率远低于其产生速率，透析后血浆中水平仍较高。因此，随着透析时间的延长，肾素、血管紧张素Ⅱ、甲状旁腺激素、β2微球蛋白等中大分子及多种炎症因子不断蓄积，成为引起MHD患者各种并发症的重要原因。透析模式、透析频率、透析时长及透析液的组成等均会影响患者透析的效果与血压的控制。

2.1.1联合血液灌流 血液灌流是一种新的血液净化技术，当血液经过灌流器时，在吸附剂或其他生物材料的作用下，被净化或生化处理。血液灌流可有效清除机体内的中大分子毒素、细胞因子和炎症介质，从而阻断此类物质对血管、肾脏的毒害效应。邹懿等[9]对65例MHD合并RH患者临床观察12个月发现，与常规血液透析组患者相比，血液透析+血液灌流组患者的收缩压、舒张压、升主动脉内径、心胸比均降低，而左心室射血分数、左心室短轴缩短率均增加，且血液透析+血液灌流组患者血清中肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、白细胞介素-6、高敏C反应蛋白、脑钠肽水平较治疗前显著降低，提示血液透析+血液灌流治疗能有效清除部分中大分子毒素及炎症因子，降低RH患者血压并改善左心室结构和功能。多项研究表明，与常规血液透析治疗相比，血液透析+血液灌流治疗能有效清除尿毒症RH患者体内甲状旁腺激素、血管紧张素Ⅱ、内皮素、醛固酮、肾素等中大分子物质，降低患者血压，减少用药数量并有助于改善患者皮肤瘙痒、关节疼痛、不宁腿综合征、尿毒症脑病等并发症的症状[10-13]。

2.1.2联合HDF HDF是在血液透析的基础上，应用高通透性的透析滤过膜，以对流方式清除血液中的中大分子毒素，对小分子物质的清除效率与常规血液透析相似，为一种高效的透析模式。HDF能有效清除瘦素、细胞因子、晚期糖基化终末产物等分子量>15 000的溶质，降低心血管风险，改善炎症状态，增加血流动力学稳定性及控制液体超载等，提高透析患者的生活质量[14]。赵婷等[15]研究表明，与单纯血液透析相比，血液透析联合HDF较能有效清除尿毒症RH患者血浆肾素、血管紧张素Ⅱ、甲状旁腺激素及血清β2微球蛋白水平，更大程度地改善患者血压水平。部分研究表明，HDF在总体死亡率和心血管死亡率方面均优于血液透析[16-17]，但其统一的生存优势尚有待进一步研究[18]。此外，多种透析方式的联合(如MHD+HDF+血液灌流)对于降低MHD合并RH患者血浆肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮浓度、血压水平及减少降压药物用量效果较MHD+HDF更好[5]。

2.1.3低钠透析 降低透析液钠浓度能够降低MHD患者的口渴程度，减少透析间增重，降低血压以及减少降压药的使用。选择合理的透析液钠离子浓度对维持机体的容量平衡和调节血压节律至关重要。张立存[19]通过试验比较了钠离子浓度分别为135 mmol/L组(20例)和138 mmol/L组(20例)的透析液对MHD合并RH患者的治疗效果，结果显示两组治疗后血压达标率分别为44.2%和20.4%[血压≤140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)为达标]，低钠透析可有效减轻尿毒症患者的容量负荷，降低血压。其他研究表明，与常规血液透析治疗相比，低钠透析(135 mmol/L)联合HDF能够有效清除终末期肾病合并RH患者血浆甲状旁腺激素、β2微球蛋白、肌酐、尿素等毒素，降低血压，并促进血压节律恢复，改善心功能及钙磷代谢[20- 21]。

2.1.4强化透析 短时间每日透析和夜间透析的强化透析方式能显著降低患者的血压并减少抗高血压药物的使用[22]。夜间血液透析能更好地控制细胞外液量，改善内皮依赖性血管舒张，降低外周总阻力、血浆去甲肾上腺素水平，恢复心率变异性[23]。Tang等[24]报道1例应用7种降压药，血压仍维持在200～240/100～130 mmHg的血液透析患者，夜间血液透析治疗3个月后收缩压下降10～20 mmHg，6个月后，透析前血压下降至140～160/90～100 mmHg，降压药物减少到4种，治疗2年，血红蛋白、血钙、血磷、甲状旁腺激素等血液生化指标均得到良好控制。一项荟萃分析报道显示，夜间血液透析治疗可有效降低血压，减少高血压药物用量[25]。

2.2药物治疗 治疗透析患者高血压的药物主要包括钙通道阻滞剂(二氢吡啶类)、RAAS抑制剂和β受体阻滞剂，利尿剂作为一种降压药物，适用于尿量正常或轻度少尿患者，在终末期肾脏病患者中作用有限[22]。另外还需考虑血液透析对药物的清除作用，在RAAS抑制剂类中，除福辛普利和曲多普利外，其他血管紧张素转换酶抑制剂类药物均能被血液透析清除，而血管紧张素受体拮抗剂类药物则不能被清除[26]。在β受体阻滞剂中，阿替洛尔和美托洛尔能被血液透析有效清除，而卡维地洛则不能被清除[27]。钙通道阻滞剂类药物均不能被血液透析清除[26]。能被透析清除的药物，应注意在透析后追加给药。第4种降压药物的选择应根据患者的特点，采用个体化的治疗原则，建议寻求疗效叠加、不良反应少、依从性高的多药联合治疗方案[28]。

2.2.1地尔硫地尔硫为非二氢吡啶类钙离子拮抗药，对心脏作用较明显，扩张外周血管作用较弱，与二氢吡啶类钙离子拮抗剂联用具有协同作用，适用于RH的治疗[29]。刘代华等[30]对65例服用硝苯地平控释片或缓释片的血液透析RH患者加用地尔硫片，结果显示与加药前比较，加药后2和4周平均血压均明显下降，有效率分别为76.92%和92.31%。对于合并RH的老年血液透析患者，地尔硫联合非二氢吡啶类钙离子拮抗剂也能有效降低血压，且安全性较高[31]。但非二氢吡啶类钙拮抗药常见不良反应包括抑制心脏收缩功能和传导功能，Ⅱ度至Ⅲ度房室阻滞，心力衰竭患者禁用[32]，联用β受体阻滞剂对窦房结功能和房室传导有叠加的抑制作用[33]，需注意地尔硫与其他药物的相互作用及禁忌证，定期监测患者血压及心率。

2.2.2螺内酯 螺内酯作为最早应用的醛固酮受体拮抗剂，通过抑制RAAS减轻体内容量负荷，抑制醛固酮逃逸，改善管壁僵硬度发挥降压作用。一项为期12周的前瞻性、随机、双盲试验显示，接受透析及除利尿剂以外最佳剂量的3种降压药治疗后仍出现高血压的患者，引入螺内酯治疗后，平均清晨血压与24 h动态血压均较安慰剂组显著降低，且未并发高钾血症[34]。螺内酯作为RH治疗的第4种药物选择较其他药物的降压优势和安全性也在试验中得到证实，可作为RH治疗的4线最优方案[35-36]。但在少尿或无尿的透析患者中，螺内酯作用有限，此外，应用时还需注意潜在的高血钾风险，联合应用阳离子交换树脂可有效避免高钾血的发生[37]。

2.2.3特拉唑嗪 盐酸特拉唑嗪是一种不能被血液透析清除的α1受体阻滞剂，可选择性阻断α1受体，但对突触前膜α2受体几乎无阻断作用，可扩张小动脉和小静脉血管，减小外周阻力，降低血压，并能避免反射性心率增快，减少回心血量，改善患者心功能[38]，对RH患者治疗安全有效[35]。叶贞发和赖心味[39]将92例MHD伴RH患者随机分为两组，对照组给予足量缬沙坦、盐酸贝那普利、苯磺酸左旋氨氯地平治疗，研究组在对照组的基础上加用特拉唑嗪，2个月后，研究组治疗总有效率、血压水平的改善程度均优于对照组，而两组患者用药不良反应发生率比较差异无统计学意义。但应用时需注意直立性低血压。

2.2.4其他药物 可用于MHD合并RH患者治疗的药物还有血管扩张药米诺地尔和肾素抑制药阿利吉仑。米诺地尔为血管扩张药，作用于动脉平滑肌，促使ATP敏感性K+通道开放，引起小动脉舒张[40]。仲华等[41]试验研究了50例充分透析且具有残余肾功能的MHD合并RH患者，发现在原有治疗(透析方案：血液透析每周2次；HDF每周1次，每次4 h；使用3种以上降压药)基础上加服小剂量米诺地尔(2.5～5.0 mg，每日2次)和强化超滤均能有效控制血压，但前者可以更好地保留残余肾功能。阿利吉仑可抑制RAAS并减少心房钠尿肽的产生，对MHD合并RH的患者具有一定的降压效果，但阿利吉仑能否改善MHD患者的心血管疾病预后尚不确定[42]。

2.3介入治疗

2.3.1RDN 肾脏密集分布着传出和传入神经，与中枢神经系统联系。交感神经活性在慢性肾脏病患者早期增强且随着肾功能下降而逐渐升高。肾交感神经系统活化通过减少肾血流和肾小球滤过率，激活RAAS，促进水钠重吸收，导致高血压的发生[43]。RDN能够阻断肾交感神经，降低交感神经兴奋性，从而达到降压效果。Scalise等[44]对24例长期血液透析伴RH的终末期肾脏病患者研究发现，其血压在术后早期出现降低，几个月后效果最显著，并在1年的随访中保持降低水平。Ott等[45]对6例MHD伴高血压和RH患者行RDN，术后6个月患者24 h血压显著降低，且无任何不良事件。温轮明等[46]对27例RH患者行RDN，其中血液透析患者占26.0%，结果显示已接受肾脏透析的慢性肾脏病5期患者术后3个月血压水平较术前明显下降，尽管其肾功能改善不明显,但RDN的降压效果在一定程度上可改善患者的部分症状，提高患者生存质量。

2.3.2其他手术方式 肾动脉栓塞术、肾上腺切除术、肾切除术和压力感受器激活疗法对于MHD合并RH的治疗效果研究也有阳性结果。戴真煜等[47]回顾性分析12例行双肾动脉栓塞术的尿毒症MHD患者的临床资料，在排除其他原因引起的高血压、充分透析、临床采用口服联合静脉滴注足量降压药物超过4种治疗无效后，行双肾动脉栓塞术，术后所有患者停用静脉滴注降压药物，口服药物逐步减至维持剂量，血压明显低于术前，术后1周内检测肾素、醛固酮、血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ水平较术前明显降低，手术前后血肌酐和尿素氮水平比较差异无统计学意义。Watanabe等[48]报道了1例肾上腺切除术用于治疗血液透析伴RH患者原发性醛固酮增多症的效果，术后其未受控制的高血压完全缓解。Niculae等[49]报道1例肾动脉双侧硬化引起RH的血液透析患者，其对6种足量降压药物耐药，最终以双侧肾切除作为治疗方案，有效降低了该患者的血压水平，并减少了降压药物使用的数量和剂量。Beige等[50]对6例伴RH的透析患者研究证实，压力感受器激活疗法是一种有效且耐受性良好的降压方式。

肾切除术创伤大，风险高，且多数透析患者已不适宜行手术治疗，而肾动脉栓塞术因创伤小、恢复快，可作为内科治疗无效且不适宜手术的MHD患者肾素依赖性RH的治疗方法之一。RDN作为一种新兴技术，对于无法耐受多种降压药物联合治疗且存在心血管高风险的RH患者,在充分知情同意的基础上可考虑应用[28],但其治疗RH的研究结果尚未统一[51-53]，缺乏长期随访结果，仍需进一步研究。压力感受器激活疗法等器械降压疗法的安全性及有效性目前证据尚不充足，还需大量临床研究进行证实。

3 小 结

MHD合并RH的发病机制复杂，治疗难度大，近年来研究发现通过调整透析方案、多药联合、手术介入等治疗方法对于MHD合并RH患者均有一定降压效果。透析方案的调整对于MHD合并RH的治疗效果显著。药物治疗成本低，临床应用度高，应加大对药物联合降压方案的探索，根据患者的特点和耐受性及透析治疗的特殊性与药物之间的相互作用，明确各类药物的适应证和禁忌证，选择合理的降压药物，制订个体化的治疗方案。部分RH可考虑行手术介入治疗，手术方法较多，其临床有效性与安全性尚有争议。总之，实现对MHD患者RH的控制至关重要，继续开展多中心、大样本的临床试验，准确评估各治疗方法，寻求更为安全有效的降压措施仍是未来的研究方向。