三甲基氰基硅烷促进N-氟代双苯磺酰亚胺与硫醚的胺化反应

2021-07-12李柯胡博王利敏张万轩

湖北大学学报(自然科学版) 2021年4期

李柯，胡博，王利敏，张万轩

(湖北大学化学化工学院，湖北武汉 430062)

0 引言

胺类物质在医药、农药、材料等领域应用广泛，它们中许多含有胺、酰胺、磺酰胺等含氮基团.如何有效生成C—N键是制备胺类物质的关键问题之一，其中，由饱和碳上C—H键直接生成C—N键最具挑战性.利用过渡金属催化是实现饱和碳C—H胺化/酰胺化的有效方法[1-2]；利用有机小分子催化或者无催化剂情况下，也可以实现一些饱和碳上C—H的胺化或酰胺化反应[2-7].烯丙位或苄位的饱和碳上C—H键胺化/酰胺化常常作为研究对象，而对硫醚α-碳的胺化/酰胺化反应研究较少[8-9].另一方面，N-氟代双苯磺酰亚胺(NFSI)作为胺化反应的氮源，已成功应用于许多胺化反应中[10-13]，并且在金属催化下或无催化剂存在下，能够实现对饱和碳的胺化，得到相应的磺酰胺或磺酰亚胺类物质，例如在卤化亚铜催化下，甲苯类物质和NFSI反应，苄位氢可以被二苯磺酰亚胺基取代[14]；用PhI(OCOPh)2作为氧化剂，4-甲基乙酰苯胺类物质的苄位氢也可以被二苯磺酰亚胺基取代[15]. 在乙酸钯催化下，(E)-喹啉-8-甲醛肟氧原子上的乙基也可以用NFSI实现胺化[16]；在没有催化剂或添加剂的情况下，硫醚可以直接和NFSI反应，使饱和C—H键胺化，但产率较低[17]. 为了提高产率，我们选择加入合适的添加剂，研究发现，加入三甲基氰基硅烷作为反应添加剂，可以大幅度提高硫醚α-碳胺化反应产率，且反应温度也大幅降低.反应式如图1所示.

图1 硫醚与NFSI的胺化反应

氮甲基硫醚(如ArSCH2N)这种结构单元存在于一些生物活性物质之中，发展简便的方法来合成这种结构具有重要意义. 利用NFSI直接对甲基硫醚进行胺化制得这种结构单元时，产率偏低，可能是活性中间体B(见图2)的生成比较困难. 利用氟离子易与硅原子结合的特点，向反应中加入有机硅试剂，可能有助于中间体A(见图2)中的氟离去，促进中间体B的生成，从而有利于胺化反应进行. 因此，我们分别探讨了(CH3)3SiCN、(CH3)3SiCl、(CH3)3SiPh、(CH3)3SiCHCH2对反应的影响，发现(CH3)3SiCN对此反应有明显的促进作用.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器试剂:N-氟代双苯磺酰亚胺(NFSI)，三甲基氰基硅烷，苯硫醚，4-氯苯硫醚，4-溴苯硫醚, 3-溴苯硫醚，4-氰基苯硫醚, 4-羟基苯硫醚购于萨恩化学技术(上海)有限公司，其他硫醚根据文献自制. 仪器: WIPM(400 M) 核磁共振仪(中国科学院);安捷伦1260-6224 LC-MS TOF ESI (EI) 液质联用测试仪.

1.2 实验步骤

1.2.1 反应条件研究在惰性气体保护条件下，依次将甲基苯基硫醚(62 mg，0.5 mmol)，NFSI(205 mg, 0.65 mmol)，一定量有机硅添加剂(0.5 mmol)加入到1 mL 无水溶剂中，在相应温度下反应, 利用薄层检测反应，硫醚消耗完后，减压下蒸去溶剂，剩余物用柱色谱(硅胶柱)分离提纯得到产物，流动相为乙酸乙酯和石油醚的化合物(V乙∶V石=1∶ 5). 具体反应条件见表1.

1.2.2 不同结构硫醚与NFSI反应的实验步骤将硫醚(如表2所示)0.5 mmol、NFSI(0.65 mmol)、三甲基氰基硅烷(0.5 mmol)，乙腈(1 mL)混合于反应管中，在氮气保护下，30 ℃反应1.5 h.反应完后，减压下蒸去溶剂，剩余物用柱色谱(硅胶柱)分离提纯得到产物，流动相为乙酸乙酯和石油醚的化合物.

2 结果与讨论

2.1 反应条件的优化以甲基苯基硫醚(1a)与NFSI为主要原料，讨论了溶剂，温度，添加剂对硫醚胺化反应的影响. 采用乙腈作为溶剂，对比未加添加剂和加入等量的(CH3)3SiCN作为添加剂的反应情况，发现加入(CH3)3SiCN后，2a的产率由48%上升到57%，有明显提高(表1，反应1，2)；将反应温度降低为30 ℃，产率可以达到69%，与无添加剂情况下产率相比，产率大幅度提高(表1，反应1，4)，进一步降低反应温度至0 ℃，对反应不利(表1，反应3). 改用其他有机硅添加剂(如(CH3)3SiCl、(CH3)3SiPh、(CH3)3SiCHCH2), 或改用其他极性较小的溶剂(如CH2Cl2、PhMe、THF)，2a的产率并未得到提高(表1，反应5～10). 因此，加入(CH3)3SiCN作为添加剂，以乙腈作为溶剂，在30 ℃反应是适宜的反应条件.

表1 甲基苯基硫醚与NFSI反应条件的优化a

2.2 多种芳基硫醚与NFSI的反应在优化的反应条件下，进一步研究了具有不同取代基的芳基硫醚与NFSI的胺化反应，结果列于表2. 从表中结果可知，吸电子基位于苯环的邻、间、对位的芳基硫醚均能与NFSI进行胺化反应，苯环上存在给电子基的芳基硫醚也能发生胺化反应. 与文献[17]报道相比，加入三甲基氰基硅烷后，反应温度由80 ℃降低到30 ℃，反应仍然能顺利进行. 同时苯环对位存在吸电子基的芳基硫醚反应产率有较大幅度提升；而苯环上存在给电子基的芳基硫醚反应产率提升不多, 甚至有所下降(表2，反应4，5，6，7).

表2 多种芳基硫醚与NFSI的胺化反应结果

2.3 化合物的结构表征

2a[17]：白色固体，mp, 74 ℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ=8.08～8.06 (d,J=8 Hz, 4H), 7.68～7.64 (m, 2H), 7.56～7.52 (m, 4H), 7.28 (s, 5H), 5.25 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.74, 134.10, 133.04, 132.97, 129.15, 129.05, 128.61, 128.33, 54.93.

2b[17]: 白色固体, mp, 104 ℃；1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ=8.07～8.05 (d,J=8 Hz, 4H), 7.68～7.65 (m, 2H), 7.57～7.53 (m, 4H), 7.26～7.22 (m, 2H), 7.17～7.15 (d,J=8 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.69, 134.69, 134.46, 134.16, 131.27, 129.30, 129.08, 128.59, 54.98.

2c：黄色油状物；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.09～8.07 (d,J=8 Hz, 4H), 7.69～7.65 (m, 2H), 7.61～7.54 (m, 4H), 7.19 ～7.10 (m, 3H), 5.28 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.63, 134.72, 134.16, 133.51, 133.40, 129.88, 129.09, 128.64, 128.49, 127.90, 53.47; HRMS (ES+):m/z[M+Na]+calculated for 519.942 5; found: 519.940 0.

2d[17]：白色固体，mp, 101 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.08～8.07 (d,J=4 Hz, 4H), 7.68～7.64 (m, 2H), 7.57～7.53 (m, 4H), 7.17～7.15 (d,J=8 Hz, 2H), 7.09～7.07 (d,J=8.0 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H),2.32 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.80, 138.58, 134.06, 133.38, 129.91, 129.30, 129.02, 128.64, 55.32, 21.25.

2e[17]：白色固体，mp, 80 ℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.10～8.08 (d,J=8 Hz, 4H), 7.68～7.65 (m, 2H), 7.58～7.54 (m, 4H), 7.18～7.16 (d,J=8.8 Hz, 2H), 6.80～6.78 (d,J=8 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=160.18, 139.87, 135.75, 134.05, 129.01, 128.66, 123.17, 114.64, 55.96, 55.32.

2f[17]：黄色油状液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.10～8.01 (m, 4H), 7.68～7.64 (m, 2H), 7.57～7.53 (m, 4H), 7.18～7.16 (d,J=8 Hz, 2H), 6.79～6.77 (d,J=8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.01～3.96 (m, 2H), 1.41～1.37 (t,J=8 Hz, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=159.58, 139.87, 135.73, 134.06, 129.02, 128.65, 122.95, 115.14, 63.51, 55.98, 14.78.

2g[17]：白色固体，mp,78 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.07～8.05 (d,J=8 Hz, 4H), 7.68～7.64 (m,2H), 7.56～7.52 (m, 4H), 7.19～7.16 (m, 1H), 7.12～7.08 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.80, 138.87, 134.04, 133.57, 132.64, 129.89, 129.11, 129.01, 128.94, 128.63, 54.81, 21.28.

2h[17]：黄色油状液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.09～8.07 (d,J=8 Hz, 4H), 7.69～7.65 (m, 2H), 7.58～7.54 (m, 4H), 7.21～7.19 (m, 2H), 6.98～6.93 (m, 2H), 5.17 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=163.1 (d,J=240 Hz), 139.76, 135.89 (d,J=8 Hz), 134.16, 129.07, 128.63, 127.7 (d,J=4 Hz), 116.28 (d,J=22 Hz), 55.59.

2i：黄色油状液体；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.09～8.00 (m, 4H), 7.68～7.65 (m, 2H), 7.57～7.53 (m, 4H), 7.43～7.41 (d,J=8 Hz, 1H), 7.26～7.21 (m, 1H), 7.18～7.07 (m, 2H), 5.27 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.66, 137.86, 135.05, 134.14, 131.34, 130.09, 129.92, 129.07, 128.64, 127.22, 53.20; HRMS (ES+):m/z[M+Na]+calculated for 475.993 0; found: 475.987 4.

2j[17]：白色固体，mp, 82 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.07～8.05 (d,J=8 Hz, 4H), 7.69～7.65 (m, 2H), 7.57～7.54 (m, 4H), 7.39 ～7.37 (d,J=8 Hz, 2H), 7.11～7.09 (d,J=8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.67, 134.57, 134.16, 132.24, 131.96, 129.08, 128.58, 122.80, 54.79.

2k：无色油状液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.05～8.04 (d,J=4 Hz, 4H), 7.69～7.65 (m, 2H), 7.57～7.53 (m, 4H), 7.41～7.39 (d,J=8 Hz, 1H), 7.25～7.21 (m, 2H), 7.16 ～7.12 (m, 1H), 5.23 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.63, 135.30, 135.08, 134.20, 131.33, 131.28, 130.42, 129.09, 128.56, 122.59, 54.59; HRMS (ES+):m/z[M+Na]+calculated for 519.942 5; found: 519.938 3.

2m[17]：白色固体, mp, 130 ℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.09～8.02 (m, 4H), 7.72～7.61 (m, 2H), 7.59～7.52 (m, 6H), 7.35～7.33 (d,J=8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ=139.52, 134.31, 132.43, 131.55, 129.22, 129.14, 128.83, 128.52, 111.24, 53.36.

3 反应机理的讨论

根据文献[17]报道，反应可能按如下机理进行(图2). NFSI中的氟充当氧化剂氧化硫醚1得到中间体A和双(苯磺酰基)亚胺阴离子，然后双(苯磺酰基)亚胺阴离子作为碱脱去中间体A中甲基上的氢，同时氟离子离去，得到中间体B，最后中间体B与双(苯磺酰基)亚胺阴离子加成得到最终胺化产物2. 由于三甲基氰基硅烷中的硅原子很容易与中间体A上的氟原子相结合，加入三甲基氰基硅烷后促进了氟负离子的离去，有利于中间体B的生成，使反应加快，有利于降低反应温度和提高产率；同时，由于氟离子与三甲基氰基硅作用生成了三甲基氟硅烷，减少了副产物FCH2N(SO2Ph)2的生成，也有利于提高反应产率.