金催化炔基苯并二英环化合成8-羟基异香豆素的理论研究

2021-07-11杨一莹朱荣秀张冬菊刘成卜

高等学校化学学报 2021年7期

杨一莹，朱荣秀，张冬菊，刘成卜

（山东大学化学与化工学院,理论化学研究所,济南250100）

异香豆素是苯并吡喃酮类化合物的总称，普遍存在于天然产物、药物分子及有机合成中间体当中［1，2］，具有多种药理作用［3～5］.该类化合物最具代表性的是8-羟基异香豆素，由于其8号位羟基的较高活性，在抗真菌和抑制组胺活性物质释放等方面有广泛应用［6，7］.因此，8-羟基异香豆素的高效精准合成是备受关注的热点课题.

8-羟基异香豆素的合成一般是通过邻炔基苯甲酸（酯）或苯甲酰胺的环化予以实现［8～10］，反应条件通常较为苛刻，并且涉及多个反应步骤，致使产物收率较低［11，12］.开发条件温和、简单高效、普适性广、选择性高的新型合成方法一直是具有挑战性的课题.2017年，Mohapatra课题组［13］报道了金催化炔基苯并二英环化高效合成8-羟基异香豆素的方法，并提出了相关的反应机理（Scheme 1）.他们发现，三苯基膦六氟锑酸金络合物［（Ph3P）AuSbF6］可高效率催化该反应，异香豆素产率可达85%.他们认为反应涉及底物配位、羰基亲核环化、水分子亲核加成、丙酮消除、质子化脱金等过程，炔基苯并二英（R）经历金-π络合物（A）、烯基金中间体（B）、烯基金-H2O加合物（C）、产物前驱物（D）等衍变为目标产物（P）.该反应机理的可行性需要用理论化学方法予以验证.本文通过密度泛函理论（DFT）研究了Scheme 1所示的典型反应，给出了新的反应机理，期望对相关的实验研究提供一定的理论指导.

Scheme 1 Au(I)-Catalyzed cycloisomerization of phenylethynyl-benzodioxin(R)synthesizing 8-hydroxy-3-substituted isocoumarin(P)[13]

1 计算方法

所有计算使用Gaussian 09程序［14］完成.结构优化均应用极化连续介质模型（PCM）［15，16］，考虑了溶剂化效应，使用的溶剂为四氢呋喃，与实验一致.计算采用了能较准确描述弱相互作用的M06泛函［17，18］，对于Au，Ag和Sb原子，选用LanL2DZ［19］赝势基组，并增加了f-型［20］极化函数，其轨道指数分别为1.050，1.611和0.218；对体系中的其它非金属原子，采用6-31G（d，p）［21］标准基组.由于计算体系较大，对金催化剂中的3个苯基进行了简化，使用甲基代替，已有研究表明，这种非活性中心位置的简化对结果影响较小［22］.为验证简化模型的合理性，对决定反应速率的中间体和过渡态使用真实催化剂进行相关计算.已通过频率计算确认了全部稳定点的性质，确保局域最小点无虚频，过渡态（一级鞍点）有且仅有一个虚频.为了识别最低能量路径，对全部一级鞍点进行了内禀坐标路径解析（IRC）［23］，确认了每个过渡态连接的反应物和产物.自然轨道（NBO）布局分析［24］使用Gaussian 09软件包中的NBO 3.1程序［25］完成，一些关键结构的三维（3D）图采用CYLview可视化软件［26］构建.

2 结果与讨论

2.1 底物配位

Fig.1 Chemical structures of complexes of the model catalyst(Me)3PAuSbF6 with phenylethynyl-benzodioxin(R)with calculated bond distances(nm)and relative Gibbs energies(kJ/mol,in parentheses)

2.2 羰基亲核环化

Fig.2 Calculated Gibbs energy profiles with schematic structures for the Au-catalyzed 5-exodig and 6-endo-dig cyclizations of phenylethynyl-benzodioxin(R)

Table 1 Calculated distortion/interaction energies for regioselectivity-determining transition states

2.3 H2O分子亲核加成

Mohapatra等［13］认为，烯基金中间体一旦形成，将与H2O形成分子间加合物，继而H2O分子加成与酮分子消除协同进行，导致第2个烯基金中间体的生成（Scheme 1）.我们尝试模拟这样的反应过程，但经多次计算，无法证实此实验的猜测.因此我们认为，不存在Scheme 1中建议的H2O分子亲核加成机制.计算给出了与实验猜测明显不同的结果，一方面，亲核加成并不涉及C（sp2）—O键的断裂（如Scheme 1中结构C所示），而是导致C（sp3）—O键的断裂；另一方面，H2O分子亲核加成与酮分子消除不是协同发生而是按照先后顺序进行.

图3给出H2O分子亲核加成的4种机理（路径Ⅰ～Ⅳ）.路径Ⅰ和Ⅱ基于Mohapatra等［13］的猜测，H2O分子中带负电荷的O亲核进攻C1（sp2）原子，但在两个路径中H2O分子中H原子的迁移方向不同，在路径Ⅰ中迁移到O1（TS3），能垒为221.6 kJ/mol，导致C1（sp2）—O1键断裂；而在路径Ⅱ中迁移到O2（TS4），能垒为202.6 kJ/mol，导致C2（sp3）—O2键断裂.由于p-π共轭效应，C（sp2）—O键（键能320.5 kJ/mol）［29］比C（sp3）—O键（键能275.0 kJ/mol）更强［30］，在反应中更难断裂，与通过NBO分析计算的键级一致［图3（A）中IM3，两个C（sp3）—O键键级分别为0.89和0.77，而两个C（sp2）—O键键级分别为1.13和0.98］，所以路径Ⅰ的能垒更高.另外，TS3为四元环过渡态，TS4为船式六元环过渡态，均有较高的环张力，导致两条路径均涉及较高的能垒，与温和的反应条件不一致，故可排除这两条路径发生的可能性.

在路径Ⅰ和路径Ⅱ涉及的两个过渡态结构中，O的亲核进攻与H迁移是协同过程，研究表明，体系中的H2O分子通常可以协助这样的过程，为此，将另外一个H2O分子引入活性中心，协助反应的进行，计算结果如图3（B）中路径Ⅲ和Ⅳ所示，分别对应于路径Ⅰ和路径Ⅱ.在这两条路径中，一个H2O分子作为反应物，另一个则扮演质子梭的角色，协助质子迁移.路径Ⅲ涉及椅式六元环过渡态（TS5），能垒为129.0 kJ/mol，导致C1（sp2）—O1键断裂；而路径Ⅳ涉及八元环过渡态（TS6），能垒为135.4 kJ/mol，导致C2（sp3）—O2键断裂.与非水分子协助的路径Ⅰ和Ⅱ相比，能垒明显降低，但与温和的反应条件仍不相符，需要进一步寻找另外可能的反应路径.

上述反应路径中，H2O中O亲核进攻的是C1（sp2）原子，另一种可能性是进攻C2（sp3）原子.因此，进一步考虑了H2O分子在C2（sp3）原子上亲核加成的两种方式：从氧杂苯环一侧进攻（路径Ⅴ）或从苯环侧进攻（路径Ⅵ），计算结果示于图4.在路径Ⅴ中，H2O分子通过TS7对C2（sp3）原子进行亲核进攻，导致C2（sp3）—O2键断裂，能垒高达190.6 kJ/mol，在室温下显然难以发生.有趣的是，当H2O从苯环侧进攻时（路径Ⅵ），如TS8所示，导致C2（sp3）—O1键断裂，反应能垒下降到62.0 kJ/mol.比较发现，TS8虽与TS7有类似的构型，但C2（sp3）原子与H2O分子中O原子之间的距离明显不同，TS8中为0.274，而TS7中为0.235 nm，导致反应按不同的历程进行.路径Ⅴ可以描述为H2O分子加成与C2（sp3）—O2断裂协同发生的过程，而路径Ⅵ是一个分步过程，C2（sp3）—O1断裂（TS8）先于H2O分子加成（TS9）.计算结果表明，沿路径Ⅵ，反应需要克服的能垒下降到62.0 kJ/mol，是最有利的亲核加成路径，匹配实验中温和的反应条件.

Fig.4 Calculated Gibbs energy profiles with schematic structures for the nucleophilic addition process of water molecular at C2(sp3)site

2.4 丙酮消除和质子化脱金

H2O分子亲核加成导致的中间体IM15是一个两性离子中间体，其中正电荷转移到水分子氧原子上.IM15经丙酮消除和质子化脱金形成目标产物8-羟基-3-苯基异香豆素（P），计算结果示于图5.

由图5可见，中间体IM15经TS10转化为另一个两性离子中间体IM16，该过程是一个质子转移过程，其中水分子作为质子梭传递质子.IM16经C2—O2单键旋转得到更稳定的中间体IM17，同时，酚羟基上的氢转移到环酯单元的羰基氧（O1）上，该异构化过程放热41.0 kJ/mol.IM17经TS11转化为IM18，在TS11中，C2（sp3）—O2键断裂与质子转移过程同时发生，实现丙酮分子的消除，该过程的能垒为33.4 kJ/mol.在IM18中，丙酮与水合质子通过较强的氢键形成“丙酮-水合质子”单元，该单元迁移到金附近，形成质子脱金前驱物IM19.最后，质子脱金过程通过TS12发生，其能垒仅为5.9 kJ/mol，是一个非常容易的过程，得到“产物-金催化剂-水分子-丙酮”4组分络合物IM20.最后，IM20经配体交换得到目标产物、再生IM1，释放水分子和副产物丙酮，开启下一个催化循环.