动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛预测因素的临床研究

乾栋梁 李 伟 柴尔青

甘肃省人民医院，甘肃 兰州 730000

近年来，有赖于检查手段的飞速发展和普及，动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）的检出率明显升高。虽然由于介入器材的飞速发展以及手术方式的改善，大部分患者均可顺利完成手术，但因疾病本身复杂的病理生理学过程，术前面临早期脑损伤，术后面临脑血管痉挛及由其导致的迟发性梗死，以及症状性癫痫、再破裂及脑积水等并发症［1-3］，整体预后仍较差，致死率及致残率居高不下。据报道约50%的aSAH 患者会死亡，约15%患者面临重度残疾，只有20%～35%的患者临床预后良好［4］。在aSAH的并发症中，脑血管痉挛是最棘手的并发症，尽管患者手术顺利，但术后患者可能突然出现偏瘫、失语，甚至意识障碍。

目前脑血管痉挛的发病机制尚不明确，国内外学者提出了很多理论试图解释其病理生理学机制，但均未被证实。有研究指出神经炎症反应在其病理生理过程中可能发挥重要作用，其作用机制可能包括出血对脑的损伤、皮层扩散性去极化、微血栓形成、血液对血管壁的刺激、血管活性物质的缩血管作用、血管壁的免疫和炎症级联反应等［5］。

在探索发病机制的同时，临床也在寻找可靠易行的预测手段，以期能早期预测并干涉病程的发生发展。目前临床常用经颅脑部多普勒（transcranial Doppler，TCD）预测脑血管痉挛［6］。目前多认为大脑中动脉血流速度>120 cm/s 是TCD 诊断脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）的标准，且随着血管痉挛程度加重而增快［7］。但TCD操作受限于操作人员的技术水平，其可靠性受限，且很多医院并没有条件行床旁TCD检查，故临床应用进一步受限。

CRP 作为炎症反应的高度一个敏感指标，在一些研究中发现其可能与脑血管痉挛的发展相关。据报道患者入院时和术后早期的CRP水平升高可能对早期血管痉挛有一定的预测价值［8］。白细胞、CRP及血糖、电解质等作为这一系列变化导致的结果己引起国内外临床医师的注意［9］，但相关研究有限。本研究旨在寻找入院时即能够预测动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的预测因素，以期指导临床诊疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2017-01—2020-10 甘肃省人民医院脑血管病中心收治的动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者。纳入标准：（1）入院时头颅CT确诊为SAH，且行DSA 检查明确为aSAH；（2）年龄18～80 岁；（3）发病后24 h 内入院，在48 h 内完成动脉瘤介入治疗。排除标准：（1）既往存在严重肝、肾、心功能障碍者，外周血液病或其他严重的全身性疾病者；（2）恶性肿瘤或正在进行抗肿瘤治疗者；（3）既往有自身免疫系统疾病者（如住院期间新诊断出相关疾病排除在外）；（4）3 个月内有手术史者；（5）3 个月内有心肌梗死或心肌缺血史者；（6）术中由于手术操作导致的血管痉挛，且于手术结束时血管痉挛未恢复的患者；（7）入院前及入院时明确有泌尿系、肺部及其他部位感染者。纳入151 例aSAH 病例，其中男98 例，女53例，年龄37～78 岁，2 组年龄、Fisher 评分、血糖/血钾值差异有统计学意义（P<0.05或0.01），见表1。

表1 2组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information of patients in the two groups

1.2 研究方法根据术后DSA 或CTA、MRA 结果，将患者分为血管痉挛组和无血管痉挛组，收集入组患者的年龄、性别、入院时Hunt-Hess 分级、改良Fisher评分、白细胞计数、CRP水平、血糖、血钾等一般资料。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0 软件包对数据进行统计，计量资料使用均数±标准差（±s）描述，组间比较使用独立样本t检验，计数资料使用频数和百分率表示，组间比较使用χ2检验。绘制受试得工作曲线（ROC曲线）评估血糖/血钾的预测价值，同时计算约登指数寻找最佳截断值，应用Logistic回归分析确定危险因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血糖/血钾比值预测脑血管痉挛发生的ROC曲线使用ROC 曲线，寻找血糖/血钾（G/K）最佳截断值，将连续性变量变为二分类变量。结果显示，当G/K=1.3737时，约登指数最大（约登指数0.802，灵敏度0.902，特异度0.9），是预测血管痉挛发生的最佳截断值。曲线下面积0.959，P=0，95%可信区间（0.931～0.987），见图1。

图1 血糖/血钾比值预测脑血管痉挛发生的ROC曲线Figure 1 ROC curve of blood glucose/potassium ratio in predicting cerebral vasospasm

2.2 aSAH 患者发生脑血管痉挛的多因素回归分析将一般资料P<0.2 的项目：年龄、改良Fisher 评分、白细胞（截断值9.5×109个/L）、血CRP（截断值6.0）、血糖/血钾（截断值1.3737）纳入多因素Logistic回归分析，结果显示改良Fisher 评分、血糖/血糖是aSAH 患者发生血管痉挛的独立危险因素（P<0.05）。见表2。

表2 aSAH患者发生脑血管痉挛的多因素回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis for risk factors of cerebral vasospasm in aSAH

3 讨论

动脉瘤性蛛网膜下腔出血的治疗难点不仅仅在于手术的难度，也在于围手术期的管理。脑血管痉挛是动脉瘤性蛛网膜下腔出血最常见的并发症之一，也是患者致残的重要原因之一［10］。据报道，根据影像学结果高达70%的aSAH 患者可能并发脑血管痉挛［11］，本研究发现介入栓塞手术的aSAH患者脑血管痉挛发生率约30%。

脑血管痉挛是一个非常复杂的病理生理学结果，目前研究认为炎症机制、交感风暴等因素参与其中。在动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者中，交感神经系统被激活，大量的儿茶酚氨类物质，如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等释放，可导致心肌缺血、心律失常等并发症，加重患者病情，同时大量儿茶酚氨类物质会影响血管平滑肌的收缩，从而导致血管收缩舒张调节失衡［12-16］。

炎症反应在脑血管痉挛发生和发展过程中的作用己被国内外研究所认同［11］，不管是在动物实验还是临床试验中，均己证实炎症因素在aSAH患者脑血管痉挛的发生和发展中扮演重要作用［17-18］。在aSAH患者的血液和CSF 中，白细胞数量明显上升；此外，IL-1和IL-6及细胞间黏附分子-1、TNF-α、免疫球蛋白等在脑血管痉挛患者中明显升高［19-22］。

目前研究证实白细胞在脑血管痉挛所致的缺血性恶化过程中发挥重要作用［23］。白细胞产生的活性氧会扰乱血脑屏障功能，还可经血管壁浸润至蛛网膜下腔，促进促炎性细胞因子和内皮素表达，引起氧化应激，进而引起脑血管痉挛［24］。研究认为白细胞计数与aSAH 转归不良的相关性随着出血后时间的变化而改变，出血后1 d 或4 d 的白细胞计数与脑血管痉挛的发生相关［25］。研究发现，在脑血管痉挛的发生过程中CRP、白细胞计数水平均升高，基线白细胞计数升高的患者转归不良风险增高，但在校正可能的混杂因素后丧失统计学意义［26］。CHAMLING等［27］对aSAH 患者不同时期的白细胞水平进行监测发现，入院时白细胞水平及白细胞水平变化值均与脑血管痉挛的发生相关。CRP是一种急性期炎症标记物，是由IL-6刺激所产生。研究显示SAH后发生脑血管痉挛患者的CRP 水平更高，且术后早期CRP水平增高与脑血管痉挛和转归不良相关［22］。CHAMLING 等［27］的研究也显示，基线CRP 水平较高与脑血管痉挛的发生相关。研究认为脑血管痉挛组患者的血浆CRP 水平明显较非脑血管痉挛组高［26］。然而，也有研究显示基线高CRP 水平对脑血管痉挛并无预测价值［28］。本研究中2组白细胞、CRP水平差异均无统计学意义，且分析危险因素时未发现其相关性，其原因可能是白细胞增加是种非特异性反应，可由多种刺激引起［29-30］，因此使用白细胞计数预测脑血管痉挛的发生会存在一定的偏倚。而CPR水平增高通常是由感染性疾病引起的非特异性反应，不能可靠地用作生物标志物。

血糖升高己被证实和不良预后相关，HUANG等［31］在猫的SAH模型上研究认为血糖升高会加重脑血管痉挛的程度。K+主要存在于细胞内，其转运依赖于Na-K-ATP 泵。儿茶酚氨类物质可调节Na-K-ATP泵，并使血钾下降。同时，儿茶酚氨类物质可通过刺激胰高血糖素的分泌升高血糖，因此血糖/血钾能反映体内过量的儿茶酚氨类物质，并可能作为脑血管痉挛的预测因子。

本研究发现，血糖/血钾和血管痉挛的发生显著相关，绘制ROC 曲线，通过Youden 指数寻找最佳截断值，发现血糖/血钾为1.3737时，血管痉挛的发生明显升高。因此，临床可参考这个指标，提高血管痉挛的早期识别，早期干预以提高患者的预后。改良Fisher 分级是根据出血量及出血是否破入脑室制定的评分标准，国内外均己认可其与脑血管痉挛和迟发型脑梗死相关［32-38］，与本研究结论相同。研究发现，较高的Hunt-Hess以及较年轻的患者血管痉挛的程度更重［29］，但本研究因前期资料收集不完善，未对患者血管痉挛的严重程度进一步行亚组分析，只简单划分为有、无组，通过2组间的t检验和多因素回归分析均未发现2组间的差异。本研究为单中心研究，数据的收集混合有前瞻性和回顾性，期待更多中心以及前瞻性的研究来证实。