极低出生体质量早产儿脑室内出血相关因素分析

赵颖，田秀英，张婉娴

随着医疗技术的进步，早产儿的存活率不断提高。对于胎龄≤32周早产儿的治疗难点已逐渐从提高生存率向提高生存质量方向转变。脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）是早产儿最常见的脑损伤类型之一，直接影响早产儿的存活和远期生存质量［1］。早期干预早产儿IVH有助于提高其存活率及生存质量。目前国内对极低出生体质量早产儿IVH相关因素的研究报道较少且多为单因素分析。本研究以天津市中心妇产科医院新生儿科重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）收治的极低出生体质量早产儿为研究对象，分析IVH发生的危险因素，以指导临床医师对该类患儿尽早采取干预措施，从而提高患儿存活率及生存质量。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2017年7月—2019年7月在我院NICU治疗的极低出生体质量早产儿421例。纳入标准：（1）生后24 h内入院。（2）胎龄≤32周。（3）体质量≤1 500 g。（4）生后72 h内进行头颅超声检查。排除标准：（1）脏器结构畸形。（2）患先天性代谢性疾病。（3）染色体异常。（4）生后72 h内死亡或出院。本研究通过医院伦理委员会审查（伦理号：2020KY048）。

1.2 研究方法 收集早产儿及母亲临床相关资料，包括胎龄（分为≤28周、28+1～30周和30+1～32周），性别，体质量，分娩方式（顺产、剖宫产），其母有无妊娠合并症，产后情况。妊娠合并症包括妊娠期高血压、甲状腺功能异常、合并糖尿病、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎和产前使用糖皮质激素情况。产后情况包括早产儿是否存在5 min Apgar评分≤7分、生后72 h内行头颅超声检查时早产儿是否存在败血症、出血性疾病、动脉导管未闭（PDA）以及是否使用有创机械通气等。

1.3 分组 根据病例有无IVH及IVH程度分组。IVH的诊断标准按照Papile标准进行分级：Ⅰ级指单纯室管膜下生发基质出血，Ⅱ级指生发基质脑室内出血不伴脑室扩张，Ⅲ级指明显脑室内出血伴脑室扩张，Ⅳ级指脑室内出血、脑室扩张同时伴脑实质受累；Ⅰ、Ⅱ级为轻度IVH，Ⅲ、Ⅳ级为重度IVH［2］。

出生胎龄为结合其母妊娠首次超声、产科检查、其母病史评估及新生儿胎龄评估的适宜胎龄。如产科胎龄与新生儿评估胎龄相差2周以上，以新生儿评估胎龄为准。针对胎龄≥28周的新生儿胎龄评估应用我国新生儿简易胎龄评估表；＜28周新生儿胎龄评估使用New Ballard评分。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0进行统计学分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。将组间比较差异有统计学意义的指标纳入二分类Logistic回归分析IVH的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿分组情况 421例极低出生体质量早产儿胎龄23+2～32周，平均（29.20±1.57）周。根据72 h头颅超声结果将患儿分为IVH组（n=86）和非IVH组（n=335）。此外，为探索影响IVH严重程度的因素，将421例IVH早产儿分为重度IVH组（Ⅲ～Ⅳ级IVH，n=19）和非重度IVH组（包括无IVH患儿及Ⅰ～Ⅱ级IVH，n=402）。

2.2 影响极低出生体质量早产儿IVH的因素分析 421例早产儿中，IVH发生率为20.4%。见表1。IVH组胎龄≤28周者IVH比例更高，非IVH组28+1周者比例更高。除胎龄外，IVH组、非IVH组间出生体质量、分娩方式、妊娠合并高血压、生后5 min Apgar评分、患儿败血症和有创机械通气治疗比较差异有统计学意义，而性别、孕期合并甲状腺功能异常、妊娠合并糖尿病、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、产前使用糖皮质激素、患儿出血性疾病和PDA等比较差异无统计学意义。

Tab.1 Comparison of the incidence of IVH related factors in very low birth weight premature infants between IVH group and non IVH group表1 IVH组和非IVH组极低出生体质量早产儿IVH相关因素的发生率比较 ［例（%）］

以胎龄（≤28周=1，28+1～30周=2，30+1～32周=3；设置哑变量，以30+1～32周为参照水平）、体质量（≤1 000 g=0，＞1 000 g=1）、分娩方式（剖宫产=0，顺产=1）、妊娠合并高血压（无=0，有=1），5 min Apgar评分≤7分（否=0，是=1）、患儿败血症（无=0，有=1）、机械通气（无=0，有=1）为自变量，以极低出生体质量早产儿IVH是否发生为因变量（未发生IVH=0，发生IVH=1），进行二分类Logistic回归分析。结果显示，顺产及生后5 min Apgar评分≤7分是IVH的独立危险因素，见表2。

Tab.2 Analysis of influencing factors of intraventricular hemorrhage in very low birth weight infants表2 极低出生体质量儿发生IVH的影响因素分析

2.3 极低出生体质量早产儿发生重度IVH的影响因素分析 对发生重度IVH的影响因素分析发现，重度IVH组胎龄≤28周、体质量≤1 000 g、生后5 min Apgar评分≤7分、患儿败血症的比例较高；母产前使用糖皮质激素的比例较低。而重度IVH组与非重度IVH组在性别、顺产、妊娠合并高血压、母甲状腺功能异常、糖尿病、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、患儿出血性疾病、PDA及生后有创机械通气治疗史等因素的比例无明显差异。见表3。

3 讨论

医学技术的进步使得最小存活胎龄不断降低，但早产儿尤其是胎龄≤32周的早产儿的救治及生存质量仍是新生儿科医生面临的难题［3］。本研究以421例极低出生体质量早产儿为研究对象，通过出生后72 h头颅超声观察IVH及其严重程度，探索影响患儿IVH及其严重程度的因素，以指导临床医师对该类疾病尽早采取干预措施，提高存活率及生存质量。

3.1 窒息缺氧对IVH的影响 窒息缺氧导致低Apgar评分为目前公认的IVH危险因素，多项研究均证实此结论［4-7］。本研究结果与其一致。其发生机制可能与早产儿脑室周围室管膜下和小脑脑膜下颗粒层的胚胎生发基质发育不成熟，生发基质中薄壁毛细血管周围缺乏支持组织，在缺氧的条件下未成熟的血管壁发生自发性破裂及压力性破裂从而导致出血有关，而早产儿脑血管自动调节系统不成熟增加了窒息缺氧时全身性低血压引起脑缺血的风险，导致生发基质脆弱、血管受损的风险更大［8］。如能提高产时复苏水平、减少产时窒息的发生，则可降低IVH的发生率，从而提高早产儿的生存率及生存质量。

Tab.3 Comparison of the incidence of IVH related factors in very low birth weight premature infants between severe and non severe IVH groups表3 重度和非重度IVH组极低出生体质量早产儿IVH相关因素发生率比较 ［例（%）］

3.2 分娩方式对IVH的影响 在经阴道分娩过程中血管压力急剧变化，而早产儿脑生发基质发育尚未成熟，毛细血管可能破裂，从而造成IVH的发生率增高。Gamaleldin等［9］研究显示经阴道分娩组极低出生体质量早产儿的IVH发生率高于剖宫产组（16.2%vs.6.8%）。Humberg等［10］研究也显示胎龄＜30周的早产儿经阴道分娩会导致IVH风险明显增高（OR=1.725，95%CI：1.325～2.202，P＜0.001）。本研究中IVH组经阴道分娩的比例高于非IVH组（68.6%vs.44.8%），与以上研究结论相一致。这提示临床应尽可能放宽小胎龄早产儿的剖宫产指征，以减少IVH的发生。

3.3 胎龄和体质量对IVH的影响 早产儿神经系统发育尚不成熟，易出现呼吸和血流动力学不稳定，从而导致脑血流的波动，加之静脉循环及室管膜下生发基质发育尚不完善，毛细血管组织丰富、结构疏松，易出现IVH，直接影响早产儿的存活率及远期生存质量［1］。早产儿胎龄及体质量越小，IVH发生率越高，出血程度越重。Wilson-Costello等［11-12］发现极低出生体质量儿（＜1 500 g）IVH的发生率自20世纪80年代后一直在20%左右，而体质量为500～750 g的早产儿IVH发生率甚至可高达45%。本研究显示，IVH组胎龄≤28周、体质量≤1 000 g的比例高于非IVH组，与以上结果一致。

3.4 机械通气对IVH的影响 国外多项研究显示机械通气与IVH的发生率相关。Egwu等［13］研究发现经鼻呼气末正压通气是IVH的危险因素。而Aly等［14］研究则表明有创机械通气是IVH的危险因素，选用经鼻呼气末正压通气措施后IVH发生率降低。Sauer等［15］研究表明气管插管次数增加与重度IVH的发生率增加有关。本研究中IVH组有创机械通气的比例高于非IVH组，但因呼吸支持患儿多存在缺氧情况，因此是呼吸支持本身为IVH的危险因素还是由于缺氧导致仍需进一步研究。尽管本研究显示IVH组有创机械通气的比例升高，但多因素Logistic分析未发现其是独立危险因素，可能与样本量小有关。

3.5 重度IVH的影响因素 近期研究表明，轻度IVH并不会造成远期神经系统发育异常，但重度IVH却严重影响早产儿的神经系统发育，甚至导致其死亡［16］。因此，本研究在对重度IVH影响因素的分析时将未发生IVH及轻度IVH合并为一组，而重度IVH单独作为一组。此分组方法参考了中国新生儿重症监护室协作性质量改进研究协作组发表的多中心研究［17］。Bolisetty等［18］研究显示，重度IVH的婴儿发育迟缓（17.5%vs.3.4%）、脑瘫（30%vs.6.5%）、耳聋（8.6%vs.2.3%）发生率均高于非重度IVH组。如能对重度IVH进行早期预测、早诊断、早治疗，则可以避免神经系统损伤的发生，从而提高早产儿的远期生活质量及存活率。目前针对重度IVH的影响因素研究仍尚未完善，可能的影响因素有胎龄、出生体质量、窒息缺氧、感染、凝血功能异常、机械通气等［19］。糖皮质激素作为促进胎儿肺成熟的药物，广泛应用于预防新生儿呼吸窘迫综合征的发生，近年来多项研究发现，产前使用糖皮质激素可以降低早产儿IVH的发生率［16，20-22］。其原因可能与糖皮质激素促进胎儿血管收缩，减轻胎儿在高碳酸血症情况下的血管扩张有关，而血管扩张正是造成IVH的原因之一［20］。本研究显示，重度IVH组产前使用糖皮质激素的比例明显低于非重度IVH组，提示在临床中对≤32周的高度可能出现早产的患儿在产前予以糖皮质激素可降低其重度IVH的发生率，提高其生存率及生存质量。

本研究通过对421例胎龄≤32周的极低出生体质量早产儿头颅超声及临床情况的分析发现，经阴道分娩、窒息缺氧是造成IVH的危险因素；重度IVH的发生因素可能与胎龄较小、体质量≤1 000 g、窒息缺氧、感染及产前未予以糖皮质激素治疗有关。如能对这些因素加以关注，则有助于提高小胎龄早产儿的存活率及生存质量。但是，本研究仅为单中心研究，且重度IVH病例较少，可能导致分析结果出现偏倚。在今后的工作中需进一步进行多中心及更大样本量的相关研究，以期得到更全面的结果。