TG/HDL-C、TyG指数对T2DM患者高尿酸血症的预测价值

杨曦，柳怡莹，万沁

高尿酸血症（HUA）是指由于嘌呤代谢紊乱而导致血尿酸（SUA）升高的一种代谢性疾病，其发病率呈逐年增高趋势，已经成为全球公共卫生领域所面临的巨大挑战［1］。胰岛素抵抗通过诱导全身炎症反应，影响脂代谢，引起肾损害及减少肾尿酸排泄等，在HUA的形成发展中起了重要的作用。三酰甘油高密度脂蛋白胆固醇比值（TG/HDL-C）与三酰甘油葡萄糖乘积指数（TyG）作为新的胰岛素抵抗的替代预测指标，预测能力较稳态模型（HOMA-IR）更好［2］。其不仅可影响2型糖尿病（T2DM）及其并发症的发生发展，高水平的TG/HDL-C、TyG指数还与HUA的发病风险呈正相关［3-4］。然而，目前TG/HDL-C、TyG指数与T2DM伴HUA关系的研究报道甚少。本研究旨在分析TG/HDL-C、TyG指数与T2DM合并HUA的相关性及其对HUA的预测价值，并探讨两者及SUA对糖尿病相关并发症的影响，以期为临床提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年7月—2019年9月就诊于我院内分泌科的T2DM患者668例，男356例，女312例，年龄20～75岁，平均（57.5±10.4）岁。根据SUA水平将研究对象分为HUA组（183例）和非高尿酸血症（NUA）组（485例）。所有患者均符合美国糖尿病学会（ADA）2014年T2DM诊断标准［5］。高尿酸血症符合《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识（2017年版）》诊断标准，即正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平女性＞360μmol/L，男性＞420μmol/L。糖尿病相关并发症诊断标准：糖尿病白蛋白尿（UACR）诊断符合《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南（2019版）》中的相关标准；糖尿病周围神经病变（DPN）诊断符合《中国2型糖尿病防治指南（2017版）》中的诊断标准；糖尿病视网膜病变（DR）的诊断符合《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2014年）》中的诊断标准。排除标准：（1）近期发生过由感染、创伤、手术、应激等引起的糖尿病急性并发症或急性代谢紊乱的患者。（2）严重心肝肾功能障碍的患者，如主动脉夹层、缩窄性心包炎或肥厚型心肌病、心力衰竭、急性冠脉综合征、急性肝衰竭、肝硬化、肝癌及慢性肾病4期以上。（3）近3个月使用影响尿酸代谢、降血脂药物的患者。（4）曾有痛风史未行规范治疗的患者。（5）有恶性肿瘤史的患者。（6）精神障碍、意识不清、昏迷的患者。本研究由医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 资料收集（1）问卷调查：调查内容包括基本信息、一般生活习惯、疾病史、吸烟史（吸烟＞1支/d，持续时间＞1年）、饮酒史（近3个月内饮酒量≥50 g/月）、胰岛素使用史、降压药物使用史。（2）体格检查：测量血压、身高、体质量、腰围（WC）、臀围，计算体质量指数（BMI）。（3）生化指标：检测三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、SUA、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、尿白蛋白/肌酐比（UACR）。所有研究对象入院后接受清淡饮食，夜间至少禁食8 h，于次日清晨空腹抽静脉血5 mL，分离血清，采用葡萄糖氧化酶法测定FPG；高效液相色谱法测定HbA1c；全自动生化分析仪（日立，7600）检测SUA、血脂、肾功能、肝功能水平。留取清晨第1次中段尿液，采用免疫比浊法检测UACR；采用Viking Questl肌电图诱发电位仪进行DPN的测定，检测同侧正中神经、尺神经、胫后神经、腓总神经感觉运动传导；由专业人员在暗室条件下，采用尼康免散瞳眼底相机以45°对双眼进行眼底照相检查。计算TG/HDL-C=TG（mmol/L）/HDL-C（mmol/L）；TyG指数=ln［TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2］，其中TG（1 mg/dL=0.011 mmol/L），FPG（1 mg/dL=0.056 mmol/L）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，2组间比较采用独立样本t检验。非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，2组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。多因素Logistic回归分析T2DM患者发生HUA及其他并发症的危险因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析TG/HDL-C、TyG指数对T2DM伴发HUA的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组间一般资料及临床指标的比较 HUA组患者体质量、BMI、WC、臀围、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、TG、SUA、BUN、SCr、UACR、ALT、AST、γ-GGT、TyG指数、TG/HDL-C、高血压史比例、降压药使用史比例均高于NUA组，HDL-C低于NUA组（均P＜0.05）；而2组间性别、年龄、糖尿病病程、身高、TC、LDL-C、ALP、FPG、HbA1c及吸烟史、饮酒史、胰岛素使用史比例差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。668例患者中合并糖尿病并发症565例（84.58%），其中糖尿病白蛋白尿230例（34.43%），糖尿病周围神经病变282例（42.22%），糖尿病视网膜病变53例（7.93%）。

Tab.1 Comparison of basic information and biochemical indices between the two groups of patients表1 2组患者的基本信息及生化指标的比较

2.2 HUA的多因素Logistic回归分析 以是否发生HUA（是＝1，否＝0）为因变量，以TG/HDL-C（四分位数Q1、Q2、Q3、Q4）、TyG指数（四分位数q1、q2、q3、q4）为自变量纳入回归分析，未校正变量，结果显示，Q3、Q4组发生HUA的风险分别是Q1组的2.641、4.057倍，Q2组与Q1组差异无统计学意义；q3、q4组发生HUA的风险分别是q1组的2.072、2.491倍，q2组与q1组差异无统计学意义。校正性别（男=1，女=0）及连续变量年龄、SBP、DBP、体质量、BMI、WC、臀围后，Q3、Q4组发生HUA的风险分别是Q1分组的2.150、3.318倍，Q2组与Q1组差异无统计学意义；q3、q4组发生HUA的风险分别是q1组的1.763、2.045倍，q2组与q1组差异无统计学意义。进一步校正高血压史（是=1，否=0）、吸烟史（是=1，否=0）、饮酒史（是=1，否=0）及连续变量TG、TC、HDL-C后，Q3、Q4组发生HUA的风险分别是Q1组的2.058、2.941倍，Q2组与Q1组差异无统计学意义；q1、q2、q3、q4组间发生HUA的风险差异无统计学意义，见表2、3。

2.3 TG/HDL-C、TyG指数对T2DM合并HUA的预测价值 ROC曲线显示，TG/HDL-C曲线下面积为0.651（95%CI：0.604～0.697），TyG指数曲线下面积0.617（95%CI：0.570～0.665）。TG/HDL-C最佳截断值为1.735，敏感度为67.2%，特异度为57.9%，阳性预测值为73.8%，阴性预测值为59.8%，约登指数为0.251；TyG指数最佳截断值为2.047，敏感度为70.0%，特异度为53.0%，阳性预测值为72.5%，阴性预测值为67.4%，约登指数为0.229。见图1。

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of TG/HDL-C on HUA in T2DMpatients表2 TG/HDL-C对T2DM患者发生HUA的多因素Logistic回归分析

Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of TyG index on HUA in T2DMpatients表3 TyG指数对T2DM患者发生HUA的多因素Logistic回归分析

Fig.1 ROC curve of TG/HDL-C ratio and TyG index for predicting HUA in patients with T2DM图1 TG/HDL-C、TyG指数预测2型糖尿病患者并发HUA的ROC曲线

2.4 TG/HDL-C、TyG指数、SUA与糖尿病并发症的Logistic回归分析 将TG/HDL-C四分位数分组、TyG指数四分位数分组、连续变量SUA分别为自变量纳入多因素Logistic回归分析，分别分析发生糖尿病白蛋白尿、糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变（因变量赋值：是=1，否=0）的影响因素，结果显示，Q3、Q4组糖尿病白蛋白尿的发病风险高于Q1组，糖尿病周围神经病变的发病风险低于Q1组，Q2与Q1组差异无统计学意义；未发现TG/HDL-C与糖尿病视网膜病变存在关联性（P＞0.05）。q4组糖尿病白蛋白尿的发生风险高于q1组，q2、q3与q1组差异无统计学意义；高TyG指数、SUA是发生糖尿病白蛋白尿的危险因素，两者均与糖尿病视网膜病变及糖尿病周围神经病变无关联（P＞0.05），见表4。

Tab.4 Logistic regression analysis of TG/HDL-C,TyG index,serum uric acid and diabetic complications表4 TG/HDL-C、TyG指数、SUA与糖尿病并发症的Logistic回归分析

3 讨论

HUA已被证明与肥胖、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、高血压病及心血管疾病等密切相关，是多种疾病发生的独立危险因素［6］。T2DM患者受胰岛素抵抗的影响，肾排泄尿酸减少或合并肾损害可导致SUA升高，升高的SUA诱发内皮炎症及动脉损伤，抑制一氧化氮（NO）释放，引起内皮功能障碍，从而导致T2DM发生心血管疾病的风险增加［7-8］。Lin等［9］研究发现，TG/HDL-C与胰岛素抵抗和糖尿病的相关性高于其他脂代谢指标。TyG指数于2008年由Simental-Mendía等［10］提出，其与胰岛素抵抗检测金标准［11］相比具有良好的敏感度和特异度，两者均与胰岛素抵抗密切相关，而胰岛素抵抗在HUA的进展过程中具有重要作用。

本研究中T2DM合并HUA患者TG/HDL-C、TyG指数均较NUA组明显升高。TG/HDL-C、TyG指数高四分位数分组发生HUA的风险均较低四分位数分组高。在对中国东部地区接受常规体检的受试者调查中发现，TG/HDL-C、TyG指数与中国人群HUA的发生风险呈正相关［12］，这与本研究结果一致。其机制可能为：（1）高水平的TG降解成游离脂肪酸（FFA），运送至其他组织，加快腺苷三磷酸（ATP）分解，同时脂代谢异常损伤肾脏，减少肾血流量，使尿酸盐排泄减少，SUA水平升高［13］。（2）升高的SUA水平降低3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）活性，导致糖酵解受到抑制，使大量3-磷酸甘油醛积聚，从而促进其异构化或将二羟基磷酸丙酮转化为甘油，又使TG合成增加。（3）胰岛素抵抗通过降低脂蛋白脂酶活性及减少脂联素的产生而影响脂质代谢［14］。

然而，TyG指数与HUA发病风险的关联并不如TG/HDL-C强。究其原因可能是FPG与SUA水平之间存在倒U型关系，高胰岛素血症可通过增加SUA的产生和（或）减少其排泄来升高SUA水平［15］。然而，当FPG升高到一定阈值时，升高的尿葡萄糖水平会竞争性抑制SUA的再吸收，增加SUA的排泄。本研究结果显示，TG/HDL-C对T2DM发生HUA的预测价值优于TyG指数，其原因可能是TG/HDL-C纳入了反映内脏脂肪变化相关的代谢性指标TG及HDL-C，更能反映人体胰岛素抵抗及内脏脂肪功能、脂质蓄积程度，从而能更好地预测HUA的发生风险。

此外，本研究还发现，高TG/HDL-C、TyG指数、SUA是T2DM患者发生白蛋白尿的危险因素。三者主要通过胰岛素抵抗在白蛋白尿的生成和代谢中起作用。有研究报道，TG/HDL-C与T2DM患者微量白蛋白尿发生存在相关性，可早期发现糖尿病肾脏损害［16］。朱转转等［17］研究发现TyG指数与UACR呈正相关。高TG/HDL-C比值与高TyG指数表明机体处于胰岛素抵抗状态，可抑制胰岛素信号通路，诱导脂肪组织炎症反应，激活和释放促炎因子，诱导内皮功能障碍，导致白蛋白尿发生［18］。在中国T2DM患者中，高水平的SUA与白蛋白尿和肾功能损伤显著相关，过量的尿酸通过抑制NO合酶，诱导内皮细胞功能紊乱、肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统激活、氧化应激和炎症反应等，直接或间接造成肾脏损害［19］。本研究发现TG/HDL-C是糖尿病周围神经病变的保护因素，但据报道T2DM患者的脂代谢异常会增加血管并发症的发生风险，导致神经营养匮乏，神经元缺血坏死，周围神经病变的发生［20］。考虑本研究例数较少，大部分患者有明确的血脂异常，其对血脂的控制情况仍不明，故不能准确地反映血脂水平。

综上所述，TG/HDL-C、TyG指数是T2DM发生HUA的危险因素，两者均对HUA的发生有一定的预测价值，有望成为HUA简单有效的预测指标。