维持性血液透析患者甲状旁腺切除术后影响移植组织存活的危险因素

龚 薇，谢 宇，林雅琪，孟子璐，王玉栋

广东药科大学附属第一医院1颌面外科，2口腔科，广东 广州 510080

继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是慢性肾功能衰竭血液维持性透析（MHD）患者常见的严重并发症［1］。严重的SHPT会使甲状旁腺激素（iPTH）分泌异常增多，引起钙、磷酸盐和维生素D代谢紊乱［2］，降低透析患者生活质量［3］，增加心血管事件风险［4］。对于早期肾功能衰竭的患者，可以选用药物治疗，将血清钙和磷水平维持在正常范围内［5］。但对于晚期难治性SHPT，国内外的专家均提倡尽早接受手术治疗［6-7］，成功的手术可以快速降低甲状旁腺激素，控制血清钙、磷水平［8］，改善SHPT相关症状［9-10］。自1908 年Willian［8］首先进行甲状旁腺移植（PA）以来，甲状旁腺（PTG）移植技术发展迅速，全甲状旁腺切除+自体移植术已成为主流的手术方式［11］。由于术后移植物增生，其总复发率仍较高，且甲状旁腺移植的部位方式，甲状旁腺移植的量没有标准，缺乏统一的诊疗规范［12］，故上述内容已成为本研究领域中最热门的重点之一，另外甲状旁腺切术后甲状旁腺移植存活的危险因素亦不明确，亟需要更多的循证医学证据对临床工作进行指导。我们回顾性分析MHD合并SHPT并成功接受TPTX+AT手术患者围手术期临床资料及影响甲状旁腺移植存活的因素，为提高手术成功率和个体化治疗提供依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本研究回顾分析2010年5月～2020年6月在广东药科大学附属第一医院因尿毒症SHPT接受TPTX+AT手术患者的临床资料。TPTX+AT手术适应症参照K/DOQI指南：（1）临床表现为皮肤、心脑血管等呈进展性异位钙化，严重的骨痛、骨质疏松、肌痛、皮肤瘙痒等症状影响生活质量，严重贫血且对促红细胞生成素抵抗等；（2）对CaSR激动剂、维生素D及其类似物等药物抵抗，内科治疗无效的高钙血症（血清钙>4 mmol/L）或高磷血症（血清磷>1.94 mmol/L）；（3）持续性iPTH>800 pg/mL；（4）超声检查提示至少1个甲状旁腺增大并且直径>1 cm或最大体积>300 mm3或99Tcm-甲氧基异丁基异腈，显示高密度浓缩影。本研究的入选标准：（1）年龄≥18岁，接受MHD>6个月；（2）TPTX+AT手术，切除腺体数量≥3枚。排除标准:恶性肿瘤、严重营养不良、感染或炎症状态、凝血功能异常、严重心肺疾病不能耐受手术者［13］。本研究经我院医学伦理委员会审核批准，患者均知情同意。

1.2 相关指标定义

术后复发是指血iPTH下降至正常高值后再次升高至300 pg/mL，同时伴有相应的临床症状［14］。

1.3 手术及围手术期治疗方案

入选者手术方式均为甲状旁腺切除联合自体胸锁乳突肌移植术。所有患者术前1 d进行血液透析并抽血化验血钙，碱性磷酸酶，甲状旁腺素，血红蛋白，血磷。术前评估患者的一般情况，使用甲状旁腺彩超检查或甲状旁腺放射性核素显像，定位甲状旁腺位置，估计甲状旁腺的大小及数量［15］。术中为了避免遗漏甲状旁腺，使用纳米碳负显影或者使用γ-探测仪探测异位甲状旁腺［16］。患者全身麻醉后，在颈部做一横行切口，游离上下皮瓣后，在中线处纵形分开颈前肌群，仔细探查双侧甲状腺上下极后方的甲状旁腺腺体，找到所有的甲状旁腺完整切除。标记所有切除的甲状旁腺组织，分别切除1/3送快速冰冻病理，其余腺体置于0～4 ℃的盐水中备用。组织学均证实均为甲状旁腺组织后。然后取30个1～2 mm3剪碎的甲状旁腺组织,钝性分离同侧的胸锁乳头大约1 mL的口袋，将腺体种植于肌纤维内。移植处用不可吸收线标记，便于复发后寻找，且移植处不能有血肿，因为血肿可能会导致甲状旁腺组织被吞噬，影响存活。术后放置引流，观察有无声音嘶哑、吞咽时是否呛咳等神经功能状态。术后补钙发案：所有患者均于手术当天及术后第1天静脉40 mL10%葡萄糖酸钙，以预防术后低血钙，术后1～3、5～7 d监测血清钙，术后2次或每日监测1次，以调整补钙，当校正后的血清钙水平维持在2.10 mmol/L或以上时，逐渐减少钙补充剂，改为口服碳酸钙和维生素D。

1.4 资料采集

回顾性采集入选者的临床资料，包括：（1）一般情况；（2）术前透析前血液检查结果，包括术前iPTH、术前血磷、术前血钙、术前碱性磷酸酶（ALP），血红蛋白（Hb）；（3）术后指标：在术后2周同时测定双侧前臂静脉血iPTH值［17］，根据双侧前臂iPTH比值是否>1.5将研究人群分为甲状旁腺移植成活组(简称存活组)与甲状旁腺移植未成活组(简称未存活组)。种植侧iPTH/非种植侧iPTH≥1.5为移甲状旁腺移植成活，种植侧iPTH/非种植侧<1.5为甲状旁腺移植未成活。甲状旁腺移植未存活组等同于行甲状旁腺全切。分别抽血检验术后1周、术后1、2、6、12月iPTH、术前血磷、术前血钙、ALP，血红蛋白（Hb）。

1.5 统计学方法

应用SPSS 23.0统计软件进行统计学处理。对于正态分布定量数据，结果用均数±标准差表示；偏态定量数据采用中位数和极差；对于分类数据，结果表示为病例的数量和百分比；采用t检验、非参数U检验、双方检验或Fisher精确检验进行单变量分析。组间比较用重复测量方差分析，采用Logistic回归分析和多元线性回归分析法分析MHD患者TPTX+AT术后甲状旁腺移植存活相关的影响因素。P<0.05差异为有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

87例患者中，移植物存活68例，存活率为78.16%；未存活19例，未存活率为21.84%。其中存活组男性有38人（55.9%），女性30人（44.1%）；年龄55.81±7.78岁；未存活组男性有12人（63.2%），女性7人（36.8%）；年龄55.42±8.17岁。

2.2 临床症状

术前最常见的临床表现是疲劳、骨痛及睡眠障碍。术后6个月骨痛、皮肤瘙痒及睡眠障碍均有不同程度的改善（表1）。

表1 临床症状及缓解情况Tab.1 Clinical symptoms and remission in the two groups of patients

2.3 围手术期血清生化指标变化

存活组与非存活组术后1周、1、2、3、6、12，6个时间点血清iPTH、ALP、磷、钙水平均较手术前明显下降，两组术后血红蛋白水平均有所改善（表2）。

表2 手术前后不同时间段钙、磷、血红蛋白、iPTH、ALP变化Tab.2 Comparison of the parameters before and after TPTX+AT in the two groups(n=87,Mean±SD)

2.4 手术疗效及并发症

两组均未发生切口感染、出血、窒息等并发症。术后2周内所有的患者均有不同程度的血钙下降；非存活组有11例（57.9%）出现口周及四肢麻木甚至抽搐，存活组有10例（14.7%）。两组在随访时间内，血钙逐渐上升，并维持稳定水平。在随访期间，存活组有1例出现复发，复发率为1.47%；非存活组没有出现复发。存活组1例证实有胸锁乳突肌移植物增生，无残留或异位甲状旁腺，行二次手术后，未再复发。

2.5 围手术期移植物存活的影响因素

logistic回归分析，术前碱性磷酸酶是影响甲状旁腺组织术后存活的独立危险因素，OR值为1.003，95%的置信区间（1.001,1.005）（表3）。

表3 MHD患者TPTX+AT术后移植物存活的影响因素（logistic回归分析）Tab.3 Factors affecting autograft survival after TPTX+AT in MHD patients

3 讨论

SHPT 的外科治疗方式主要有三种包括甲状旁腺全切除术（TPTX），甲状旁腺次全切除术(SPTX)及甲状旁腺切除术+甲状旁腺自体移植术［18］，其它方法包括经B超引导下消融治疗［19］。不同手术方式各有优缺点。TPTX切除了所有甲状旁组织，虽术后复发率低，但术后易导致甲状旁腺减低，引起骨饥饿综合征，增加心血事件地发生［4］。SPTX保留了部分甲状旁腺组织，术后复发率高，如出现持续甲状旁腺亢进，则需再次手术治疗，临床已较少使用［20］。对于不能耐受手术的患者可以考虑消融治疗，它们具有微创、可重复手术的特点［18］，然而一项研究表明消融发生持续性或复发性甲状旁腺功能亢进的风险明显高于手术（10.5%vs 3.3%）［19］。本研究主要采取甲状旁腺切除联合胸锁乳突肌区移植术，其具有术后顽固性低钙血症发生率低、复发后再次手术难度小等优点［20］。甲状旁腺切除联合自体胸锁乳突肌术包括切除至少四个甲状旁腺及任何多余的腺体，然后将切除的部分增生的甲状旁腺组织种植在胸锁乳突肌中［18］。我们通过表1和表2发现手术可以快速降低血清全段甲状旁腺激素（iPTH）水平，两组术后血钙、血磷、iPTH、碱性磷酸酶明显降低，骨痛、疲劳及贫血等临床症状明显得到改善，显著提高了患者的生活质量，与报道相符［21］。有研究发现手术治疗可以降低心血管并发症及疾病相关病死率，延长生存时间［3,22-23］。因此，对于内科治疗无效的患者推荐行甲状旁腺切除术治疗［7］。在本研究中，没有发现切口感染、出血、窒息等并发症，说明TPTX+AT是治疗SHPT的一种安全有效的方法。因为随访时间内没有出现死亡，所以并未进行生存优势劣势分析。

在随访1年内，移植物非存活组甲状旁腺功能减退发生率为26.32%（5/19），存活组未出现甲状旁腺功能减退。通过钙剂、VitD制剂等治疗后，患者症状改善。众所周知，甲状旁腺切除术后甲状旁腺功能减退最严重的并发症是低钙血症［24-25］。据报道，接受甲状旁腺切除术SHPT患者发生低钙血症的比例为20%～85%［24］。在本研究中术后低血钙发生率为25.9%（21/87）；非存活组有11例（57.9%），存活组有10例（14.7%）。导致术后低钙血症的主要机制可能是由于甲状旁腺切除术后iPTH急剧降低，导致多余的破骨细胞活性停止，碱性磷酸酶水平升高［26-27］，成骨细胞的活性增加，引起过量的钙和磷酸盐进入骨骼［21,28-29］。术后发生低钙血症会大大延长患者的术后住院时间，增加患者的经济负担；并且如果治疗不及时，甚至会导致患者的死亡［30］。对出现抽搐立即注射10 mL 10%葡萄糖酸钙溶液，再以2 mg/（kg·h）缓慢静脉滴入葡萄糖酸钙溶液，当校正后的血清钙水平维持在2.10 mmol/L或以上时，逐渐减少钙补充剂，改为口服碳酸钙和维生素D。本研究显示，术前ALP是影响甲状旁腺移植存活的独立危险因素。术前血ALP越高，甲状旁腺越不容易存活。在骨形成过程中，ALP由成骨细胞分泌产生，该指标高低与成骨细胞功能和骨矿化相关联，被认作是骨形成的标志物之一，可以反映机体骨细胞活性［31］。有限的证据表明，当iPTH低于150 pg/mL，其高碱性磷酸酶与死亡率正相关［32］，低iPTH水平同样是透析患者营养不良-炎症复合物的一部分，然而术后iPTH合理的波动范围，缺乏大规模研究佐证,指南及专家共识少有涉及及推荐。

尽管TPTX+AT 具有术后顽固性低钙血症发生率低、复发后再次手术难度小等优点，但其术后总复发率仍较高，主要与移植物增生有关［33］。据报道，全甲状旁腺切除胸锁乳突肌移植术后的复发率从1.9%～23.8%不等［33-34］。研究显示2660例TPTX+AT 术后患者中248例因移植物增生导致复发，其10 年内累积复发率为17.4%［35］。在我们的研究中有1例出现复发，来自移植物存活组，1年内复发率为1.47%。再次手术后iPTH值恢复正常，通过检查发现复发为移植物过度增生引起，无残留或异位甲状旁腺。

Schlosser等［36］认为移植物复发是由于移植的甲状旁腺“不合格”。然而关于甲状旁腺自体移植的量，部位和方式一直是困惑外科医生的难题，在国内外发表的研究中尚无定论［12］。根据中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会2016年的推荐甲状旁腺自体移植的量为30～60 mg［13］。目前常用的移植部位是皮下及肌肉内移植。一个理想的移植部位应该满足下面条件：（1）局部氧分压高；（2）周围血管化程度高；（3）免疫特惠区［37］。实际上，上述条件很难同时满足。Zimmermann等［38］认为，肌肉如前臂、颈部是微囊化移植的首选移植部位，原因是肌肉血供丰富，氧浓度高，一旦移植失败回收方便。Echenique等［39］认为皮下移植较传统的肌肉移植更具合理性，避免了在手术探查困难。我们选择移植在胸锁乳突肌，因为手术便捷，无需增加手术切口和延长手术时间。

1958年Murray［8］提出了评估内分泌组织移植后是否成功的标准：（1）移植前肯定有激素缺乏；（2）移植后激素缺乏得到纠正；（3）显微镜下可见移植物成活；（4）将移植物切除后即重现激素缺乏；（5）死后的移植组织检查。这些标准在临床上难以全部具备，但仍可作为一种临床参考。PA术后移植物的功能主要从生化检验和临床两方面进行判断。司丽等［17］选取160 例行TPTX+自体前臂移植的病人进行随访，以术后2周双前臂iPTH比值是否>1.5为标准将病人分为成活组与未成活组，通过两侧肘前静脉分别抽血测定iPTH数值进行比较，相差1.5倍以上即可认为移植物有功能。临床上，移植物功能可分为完全有功能、部分有功能和没有功能［40］。病人能够彻底停用钙剂，维生素D制剂后血钙正常，低钙症状消失；血iPTH值正常或者在移植侧和非移植侧静脉血的iPTH浓度比值在1.5以上，并且在停药后仍然维持上述比值，说明移植物完全有功能。部分有功能者，病人仍需要服用钙剂，服用或者不服用维生素D制剂，血钙降低；血iPTH正常，或者移植侧和非移植侧静脉血iPTH比值在1.5倍以上。无功能者病人需要服用钙剂，服用或者不服用维生素D制剂，血钙降低；血PTH降低，或者移植侧和非移植侧静脉血iPTH比值在1.5 倍以下［8］。除了生化检测外，还可以通过99mTc-sestamibi显像，有功能的移植物均提示摄取核素［41］。

综上所述，TPTX+AT是治疗SHPT的一种安全有效的方法，术前血ALP越高的患者术后甲状旁腺组织越不容易存活。本研究存在一定的局限性，为单中心，回顾性研究，样本量较小，且可能涉及一些选择偏见，研究结果不能完全排除饮食、药物、透析充分性等因素的影响。因此，需要扩大病例数并扩展研究手段，以进一步证实研究结论。寻找最佳的移植部位和移植方式，对移植物进行综合预处理，提高移植物稳定性与组织相容性均是未来甲状旁腺移植的发展方向。