肾移植术后长期服用免疫抑制剂诱发恶性肿瘤的影响因素分析

乔良伟 王 凯 李 明

肾移植手术对终末期肾病治疗效果确切，目前已得到广泛应用。在肾移植术后，应用免疫抑制剂可延长患者生存时间，但是，免疫抑制剂的长期应用会带来一定并发症，包括感染、心血管疾病、恶性肿瘤等[1]。研究显示，肾移植术后，患者发生恶性肿瘤的风险高达2.19%～6.7%，在我国约为2.2%[2]。恶性肿瘤目前已成为导致肾移植患者术后病死的主要原因，相较于一般患者，肾移植手术患者肿瘤侵袭性更高，预后更差[3]。因此，探明影响长期使用免疫抑制剂的肾移植患者发生恶性肿瘤的相关因素较为重要，对指导早期干预、降低病死率、改善预后结局具有积极意义。但是，目前相关研究较少，较多研究主要分析免疫抑制剂的使用对恶性肿瘤发生的影响，重点在于药物本身带来的影响。本研究主要分析肾移植术后长期服用免疫抑制剂患者恶性肿瘤发病的影响因素，以指导后续早期风险因素的评估与防治干预，旨在改善患者预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014年1月至2020年1月197例于医院完成肾移植并在术后长期服用免疫抑制剂患者的资料。197例患者，男性112例，女性85例；年龄22～53岁，平均年龄(43.12±5.33)岁；体重指数18.53～24.46 kg/m2，平均体重指数(21.55±1.06)kg/m2；原发病：慢性肾小球肾炎118例，慢性肾功能不全46例，间质性肾炎14例，肾盂肾炎10例，囊性肾病9例。

1.2 入选标准

纳入标准：①恶性肿瘤患者经穿刺活检或手术病理学检查确诊；②首次接受肾移植术且均成功完成肾移植；③肾移植术后肾功能正常；④肾移植术后长期服用免疫抑制剂。排除标准：①属于肝肾联合移植或胰肾联合移植；②精神、沟通障碍；③临床资料不完整；④失访或随访资料缺失。

1.3 方法

设计一般资料填写表，仔细查阅研究对象的相关资料并记录研究所需基线资料情况，内容包括：(1)性别；(2)年龄；(3)体重指数；(4)原发病：划分为慢性肾小球肾炎和其他；(5)血药浓度：采集3 ml空腹静脉血，根据根据FK506国际监测原则，使用全自动生化分析仪(迈瑞BS-280型)，以酶联吸附免疫分析方法检测血药浓度，随访期间每3个月监测1次，直至确诊为恶性肿瘤或随访结束，取这期间所得结果平均值作为最终结果；(6)乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染：采集3～5 ml空腹静脉血，分离血清，应用荧光定量PCR仪(德国Roche公司，Lightcycler)与HBV-DNA荧光定量试剂盒(湖南圣湘生物科技有限公司)，采用荧光实时定量聚合酶链反应(FQ-PCR)检测HBV-DNA定量，HBV-DNA≥500 IU/ml判为阳性；(7)Treg细胞水平：采集2 ml空腹静脉血，使用美国BD公司提供的流式细胞仪测定Treg细胞水平；(8)营养不良：根据简易营养评价表对营养状况进行评估，评分越高表示营养状况越佳，<17分为营养不良；≥17分为营养正常；(9)抑郁、焦虑：参照焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)、抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)评估，均采用4级评分，SAS共20个条目，标准分的分界值为50分，>50分为焦虑，分值越高表示焦虑程度越严重；SDS共有20个条目，标准分的分界值为53分，>53分为抑郁，分值越高表示抑郁程度越严重。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 恶性肿瘤发生情况

本研究197例肾移植术后长期服用免疫抑制剂的患者中11例发生恶性肿瘤，恶性肿瘤发病率为5.58%(11/186)，包括4例(36.36%)肾癌，4例(36.36%)肺癌，2例(18.18%)乳腺癌，1例(9.09%)大肠癌。

2.2 基线资料

恶性肿瘤患者相较于其他患者，HBV感染占比更大，血药浓度、Treg细胞水平更高，差异有统计学意义(P<0.05)；组间其他基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 肾移植术后长期服用免疫抑制剂诱发恶性肿瘤的影响因素分析

2.3.1 单因素分析 将经基线资料分析得到的差异有统计学意义的变量作为自变量并进行变量说明，见表2，将恶性肿瘤发生情况作为因变量(1=发生，0=未发生)，经Logistic回归分析结果显示，血药浓度高、HBV感染、Treg细胞高表达可能是肾移植术后长期服用免疫抑制剂诱发恶性肿瘤的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表3。

表2 自变量赋值情况

表3 单因素分析结果

2.3.2 多因素分析 将基线资料中全部资料纳入作为协变量，将恶性肿瘤发生情况作为因变量(1=发生，0=未发生)，校正性别、年龄等带来的影响，建立Logistic多元回归模型行多因素分析，结果显示，血药浓度高、HBV感染、Treg细胞高表达均是肾移植术后长期服用免疫抑制剂诱发恶性肿瘤的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表4。

表4 多因素分析结果

3 讨论

由于免疫抑制剂的使用，肾移植术患者恶性肿瘤发病率较常人高，且肿瘤的发展速度更快、恶性程度高，预后更差[4]。免疫抑制剂的使用会使机体处于免疫抑制的状态，使免疫功能无法发挥作用，不能及时杀灭癌变细胞，增加恶性肿瘤发病风险[5]。

研究表明，肝移植术后使用免疫抑制剂患者恶性肿瘤发生率为0.840%(17/2042)[6]。本研究结果显示，恶性肿瘤发病率为5.58%(11/186)，发生率严重高于上述结果，这可能与本研究纳入样本入选标准有关，但结果也证实了肾移植术后患者长时间使用免疫抑制剂带来的不良影响，早期找到影响因素尤为必要。本研究经单因素与多因素分析结果显示，血药浓度高、HBV感染、Treg高表达均是肾移植术后长期服用免疫抑制剂诱发恶性肿瘤的影响因素。有研究发现，肾移植后发生恶性肿瘤的患者血药浓度较无恶性肿瘤的患者更高[7]。免疫抑制剂长期使用和积累，会造成个体的免疫功能降低及肿瘤免疫监视机制损坏，增加感染风险，且无法抑制肿瘤细胞的增殖、分化，从而诱发恶性肿瘤[8]。血药浓度高的患者可能因此受免疫抑制剂带来的免疫功能影响更大，从而增加恶性肿瘤发生风险[9]。因此，建议临床对肾移植术后患者免疫抑制剂血药浓度进行严格监控和调整，保证血药浓度在安全范围内，避免浓度过高而增加恶性肿瘤发生风险。本研究中，肾移植术后长期免疫抑制剂使用诱发恶性肿瘤患者中，肝癌和肾癌所占比重较大，故推测HBV感染可能也与恶性肿瘤的诱发有一定联系，且该推测也被研究所证实。HBV不仅能通过感染胆管上皮细胞，侵犯机体，而且具有嗜肝性，造成肝脏损伤后会加速炎症因子分泌，促使炎症微环境形成，从而增加恶性肿瘤的发生风险[10]。同时，HBV感染后，不仅能诱导肝癌细胞大量分泌，而且造成免疫抑制相关基因上调，加之患者长期使用免疫抑制剂，故更易诱发恶性肿瘤[11]。因此，建议临床应严格监测HBV感染，对于存在HBV感染的患者需及时采取干预，避免HBV感染诱发恶性肿瘤。而Treg细胞导致的恶性肿瘤高患病率，则可能与Treg过表达导致的肿瘤免疫逃逸有关[12]。 Treg细胞可以分泌白细胞介素10、转化生长因子β等抑制性细胞因子，而Treg细胞过表达则会增加上述因子的表达，加重免疫抑制，造成肿瘤逃避机体免疫，继而增加肿瘤发生风险；在肿瘤微环境中，Treg细胞能诱导颗粒酶B的表达，促使细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞的溶解，减弱抗肿瘤免疫因子的作用，从而增加恶性肿瘤的发生风险[13]。同时，Treg细胞异常升高还会造成机体产生免疫耐受，增加肿瘤逃逸的几率，从而诱发恶性肿瘤[14]。因此，建议临床在肾移植患者术后免疫抑制剂使用过程中密切监测Treg水平，对于Treg细胞水平过表达的患者应及时调控，保证Treg细胞水平正常，从而降低因免疫逃逸或免疫耐受导致的恶性肿瘤高风险。

综上所述，肾移植术后长期服用免疫抑制剂患者恶性肿瘤发病风险高，可能受血药浓度高、HBV感染、Treg细胞高表达等因素影响，临床应重视上述风险因素，及时对患者进行干预，预防恶性肿瘤的发生，改善预后结局。