肾移植术后咪唑立宾疗效和不良反应与其浓度、剂量和用药时长的相关性研究

陈 晨，岳慧杰，黄晓晖，李 雪，谢轲楠，倪雪峰，陈劲松*

0 引言

咪唑立宾(Mizoribine，MZR)是一种从霉菌的培养液中分离得到的咪唑核苷酸类抗代谢药，属于免疫抑制剂。主要通过竞争性地抑制嘌呤合成系统中的次黄嘌呤核苷酸至鸟苷酸途径，特异性地抑制淋巴细胞的增殖与分化，从而达到预防和抑制排斥反应的目的。咪唑立宾主要用于预防肾移植术后的排斥反应，也可用于狼疮性肾炎、肾病综合征、IgA肾病、类风湿关节炎等自身免疫性疾病[1-3]。由于咪唑立宾胃肠道不适、白细胞降低、感染等不良反应的发生率较低，通常将其作为霉酚酸类药物的替代药。咪唑立宾的治疗窗窄，药代动力学个体差异大[4]，临床发现肾移植患者使用咪唑立宾后，会出现不同程度的尿酸升高、急慢性排斥反应等，而这些不良反应的发生和临床疗效与咪唑立宾血药浓度、体重剂量和用药时长之间相关性的研究甚少[5]。尿酸升高和排斥反应均是导致患者移植肾失功的重要危险因素，因此，本研究回顾性收集了我院近4年的肾移植术后患者使用咪唑立宾抗排斥治疗的临床数据，探讨咪唑立宾的安全性和临床疗效，以期为临床安全合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年12月至2019年11月期间就诊于我院肾移植中心的患者，筛选出肾移植术后因腹泻、感染或白细胞降低等原因切换使用咪唑立宾的患者，并按照以下入排标准纳入患者。纳入标准：①切换后采用激素+钙调磷酸酶抑制剂+咪唑立宾的免疫抑制方案；②咪唑立宾切换前肝功能在正常范围内，肾功能处于稳定状态；③咪唑立宾连续服用1周以上，血药浓度达稳态。排除标准：①严重肝肾功能不全、严重感染患者；②未规律服用咪唑立宾者，包括反复停用或调整剂量；③血药浓度测定结果或肝肾功能、血常规指标收集不全者。

1.2 移植肾病理检查 所有发生排斥反应的患者均进行肾移植活检并按照Banff方案进行诊断[6]。

1.3 观察指标 记录咪唑立宾的初始用药时间、用药原因、用法用量、血药浓度，咪唑立宾不同时间点(用药前，用药后1个月、3个月、6个月、9个月和12个月)的血常规、转氨酶、血尿酸、尿素氮、血肌酐和肾小球滤过率，观察急慢性排斥反应和血尿酸升高等不良事件的发生情况。

2 结果

2.1 研究对象的人口统计学特征 共收集到使用咪唑立宾的肾移植患者114例，34例(29.82%)患者符合入排标准，男18例，女16例，均为汉族、首次肾移植。入组患者的基本信息见表1。

表1 患者基本情况

2.2 咪唑立宾的初始用药原因 使用咪唑立宾的患者中，除肾移植术后常规使用抗排斥治疗外，64.71%的患者因无法耐受霉酚酸类药物的不良反应而切换使用咪唑立宾，包括腹泻、感染、白细胞降低、淋巴细胞降低和贫血。此外，29.41%的患者因BK病毒或带状疱疹病毒感染切换使用咪唑立宾。结果见表2。

表2 咪唑立宾的用药原因

2.4 咪唑立宾血药浓度与体重剂量、血尿酸、血肌酐、肾小球滤过率的关系 34例患者服用咪唑立宾日剂量情况如下：100 mg 4例、150 mg 9例、200 mg 19例、300 mg 1例、400 mg 1例。患者使用咪唑立宾后共监测血药浓度41次，浓度大于3 μg/ml的有7次，其余均为0.1～3 μg/ml。根据咪唑立宾血药浓度(CMZR)[7-10]，将患者分为正常浓度组(0.1 μg/ml

表3 患者用药前后肝、肾功能和血常规变化

表4 患者咪唑立宾血药浓度与体重剂量、肾功能指标的变化

2.5 咪唑立宾血药浓度、体重剂量、用药时长与排斥反应的相关性 患者使用咪唑立宾后2例发生急性排斥反应，2例发生慢性排斥反应，排斥反应的发生率为11.76%，结果见表5。应用Spearman检验分析患者使用咪唑立宾后是否发生排斥反应与咪唑立宾血药浓度、体重剂量、用药时长的相关性。见表6。结果显示，是否发生排斥反应与用药时长相关，而与咪唑立宾血药浓度、体重剂量无明显相关性。

表5 患者发生排斥反应的一般情况

表6 咪唑立宾血药浓度、体重剂量、用药时长与排斥反应的相关性

3 讨论

咪唑立宾在临床上最早是用来预防和抑制肾移植排斥反应的，已有研究显示，咪唑立宾与钙调磷酸酶抑制剂、激素联合使用时具有协同作用，能增加免疫抑制效果，可以广泛应用于肾移植术后的抗排斥治疗[11]。有学者对肾移植术后分别接受激素、钙调磷酸酶抑制剂和咪唑立宾或吗替麦考酚酯的患者进行了随访和分析，结果发现，两组在肾脏存活率和排斥反应发生率方面的差异无统计学意义，咪唑立宾组的胃肠道不良反应发生率显著低于吗替麦考酚酯组，而咪唑立宾组的血尿酸水平显著高于吗替麦考酚酯组，但基本可通过降尿酸药物控制，说明咪唑立宾不良反应较轻、临床疗效较好[12]。另一篇Meta分析也证明了肾移植术后应用咪唑立宾预防排斥反应的疗效与其他免疫抑制剂相似，且安全性较好[13]。咪唑立宾不经肝脏和肾脏代谢，主要以原形通过尿液排泄，不会增加肝脏和肾脏的负担，不良反应较轻，血尿酸升高是其主要不良反应。由于咪唑立宾治疗窗窄，个体差异大，学者们提出有必要对其进行血药浓度监测，以便更好地预测肾移植术后患者发生血尿酸升高和排斥反应的风险[7]。尹航等[14]发现，咪唑立宾血药浓度受肾功能影响，随肾功能的降低而升高，从而推测其不良反应的发生可能与血药浓度有关。本研究也发现患者切换使用咪唑立宾后血尿酸水平明显升高，且与其血药浓度显著相关，浓度越高越容易发生血尿酸升高，同时血药浓度过高(≥3 μg/ml)也能使血肌酐水平明显升高，而咪唑立宾的剂量与患者血尿酸、血肌酐水平无明显相关性，因此，提示我们应该通过监测咪唑立宾的药物浓度来减少其不良反应；另外与其他免疫抑制剂相比，在患者切换咪唑立宾后还能够使血红蛋白升高，改善贫血。

34例患者排斥反应的发生率为11.76%，与其他方案相比，使用咪唑立宾后的排斥反应发生率并未增加[12,15]，与其他免疫抑制剂相当，说明本研究中患者使用咪唑立宾的剂量和浓度范围是有效的，同时，我们的研究结果还显示，排斥反应的发生只与用药时长相关，用药时长越长发生排斥反应的风险越大，而与咪唑立宾血药浓度、剂量无明显相关性，这可能与我们纳入的患者血药浓度监测次数少、用药剂量过于集中、低剂量和高剂量病例数较少有关。

由此可见，咪唑立宾是一种安全有效的免疫抑制剂，可用咪唑立宾血药浓度来预测其发生血尿酸和血肌酐升高等不良反应的风险，建议将咪唑立宾血药浓度控制在3 μg/ml以下，既能将排斥反应的发生率控制在正常范围内，又能进一步减少咪唑立宾的药物不良反应。但由于本次研究纳入的病例较少，因此，咪唑立宾疗效和不良反应与其血药浓度、体重剂量的具体量效关系还有待大样本进一步研究和验证。