帕博利珠单抗联合阿帕替尼致肝癌患者肾病综合征1例伴文献复习

刘 梓，胡志娟

0 引言

PD-1抑制剂是免疫哨点单抗药物，肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-1抑制剂可以阻断这一通路，激活T细胞的攻击和杀伤功能，通过激活自身的免疫系统来抗癌[1-4]。VEGF拮抗剂阿帕替尼通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，从而抑制肿瘤组织新血管生成[5-6]。本文报道1例老年男性患者在使用PD-1抑制剂帕博丽珠单抗和VEGF拮抗剂阿帕替尼化疗过程中出现的肾病综合征，以期为临床安全用药提供参考。

1 病例资料

72岁男性患者，主因肝癌术后6个月，化疗8周，蛋白尿3周于2019年12月26日入院。患者6个月前因原发性肝癌行手术治疗，8周前应用PD-1抑制剂帕博利珠单抗2 mg/kg静脉滴注，3周1个疗程，共用3次，5周前加用VEGF拮抗剂阿帕替尼250 mg/d。3周前患者出现泡沫尿，查生化：总蛋白74.4 g/L，白蛋白41.2 g/L，肌酐87.0 μmol/L(53～132 μmol/L)，肾小球滤过率76.33 ml/min；尿常规：潜血1+，蛋白质2+，红细胞5.92个/HPF。2周前患者出现双下肢水肿及尿量减少，伴皮肤瘙痒。1周前因症状加重，停用帕博利珠单抗和阿帕替尼。既往乙肝病史30余年，未口服抗病毒药；糖尿病病史12年，应用胰岛素治疗，血糖控制可；发现血压升高1月余，口服硝苯地平缓释片20 mg/d，血压控制良好。否认冠心病、脑梗死等慢性病史，有输血史；无伤寒、结核等传染病史，无外伤史，无过敏史。

入院后辅助检查：血常规：白细数计数4.26×109/L，中性粒细胞1.43×109/L，血红蛋白127 g/L，血小板计数123×109/L；尿常规：潜血±，葡萄糖±，蛋白质4+；生化：总蛋白53.6 g/L，白蛋白26.5 g/L，空腹血糖7.49 mmol/L，尿素3.3 mmol/L，肌酐94.6μmol/L(57～111 μmol/L)，肾小球滤过率68.99 ml/min，总胆固醇5.64 mmol/L，三酰甘油1.32 mmol/L；乙肝表面抗体及核心抗体阳性，余均阴性；乙肝DNA荧光定量低于最小检出量；甲功未见明显异常；HIV抗体及TP抗体阴性；抗核抗体：1∶100;胞浆型；免疫球蛋白A 4.73 g/L(1.0～4.2 g/L)，余免疫球蛋白及补体未见明显异常。血清免疫固定电泳、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗肾小球基底膜抗体、抗-dsDNA抗体和抗核抗体谱均阴性。D-二聚体定量2.1 mg/L FEU；糖化血红蛋白 7.1%；24 h尿蛋白定量4.09 g，24 h尿量3.3 L，尿蛋白1.24 g/L；尿蛋白电泳：小分子蛋白0.4%，白蛋白46.9%，大分子蛋白52.7%；腹部CT：肝癌术后改变；胆囊未见明确显示，腹腔内积液。泌尿系超声：左肾113.9 mm×50.8 mm，右肾110.4 mm×52.5 mm，双肾结构及双侧输尿管未见明显异常。胸部CT：双肺下叶斑片状磨玻璃密度增高影。

诊断、治疗及转归。经鉴别诊断后确诊为：①肾病综合征；②2型糖尿病；③高血压病3级(很高危)；④慢性乙型病毒性肝炎；⑤原发性肝癌术后。患者已停用帕博利珠单抗及阿帕替尼。给予培哚普利8 mg，qd，并给予降糖及对症支持治疗。2019年1月8日复查尿液分析：葡萄糖1+，蛋白质2+；24 h尿蛋白定量2.26 g，尿量1.6 L，尿蛋白1.41 g/L；生化：总蛋白55.4 g/L，白蛋白28.8 g/L，肌酐 74.8 μmol/L(57～111 μmol/L)，肾小球滤过率 87.22 ml/min。2020年1月9日，患者病情好转出院。2020年1月30日门诊复查生化：总蛋白72.8 g/L，白蛋白40.0 g/L，肌酐 76.8 μmol/L(57～111μmol/L)，肾小球滤过率 86.28 ml/min；尿液分析：潜血弱阳性，蛋白质阴性，24 h尿蛋白定量：0.28 g，尿量2.1 L，尿蛋白0.13 g/L。患者化疗期间尿蛋白及白蛋白水平，见表1。

表1 患者化疗期间蛋白尿及白蛋白的变化

2 讨论

本文中的患者为老年男性，因原发性肝癌术后给予PD-1抑制剂帕博利珠单抗和VEGF拮抗剂阿帕替尼治疗。应用帕博利珠单抗5周，阿帕替尼2周后出现蛋白尿。患者肾病综合征的发生时间与帕博利珠单抗、阿帕替尼的应用存在明确的相关性。停用上述2种药物6周后，患者完全缓解。

Roben等[7]观察到PD-1抑制剂帕博利珠单抗的不良反应主要为乏力、皮疹、瘙痒症、腹泻、甲减和甲亢。在KeyNote-021研究[8]中发现的不良反应与Roben等[7]所观察到的相似。这两项研究均未发现使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗发生蛋白尿的不良反应。本患者应用PD-1抑制剂帕博利珠单抗5周后出现蛋白尿，考虑该患者应用PD-1抑制剂帕博利珠单抗可能与蛋白尿关系不大。

VEGF拮抗剂阿帕替尼在临床Ⅲ期治疗胃癌的研究中，观察到最常见的不良反应为蛋白尿、手足综合征、高血压，发生率分别为47.7%(其中3/4级占2.3%)、27.8%、35.2%[9]。在秦叔逵等[10]的研究中，VEGF拮抗剂阿帕替尼的不良反应与上述研究结果相似，蛋白尿的发生率为41.3%～45.7%，其中3/4 级蛋白尿发生率为1.4%～3.9%。蛋白尿的发生时间，Wang等[11]曾报道了1例肝内胆管癌患者应用阿帕替尼500 mg，qd，口服，5 d后出现颜面水肿，10 d后出现全身水肿的病例。Chen等[12]曾报道了1例直肠腺癌肺转移患者应用阿帕替尼500 mg，qd，口服(后因高血压调整为425 mg，qd)，4个月后因出现蛋白尿而停药的病例。但大多发生在服药后 2 ～3 周，大多数不良反应是一过性或可逆的，且在可控制的范围内[13]。结合文献，蛋白尿是VEGF拮抗剂阿帕替尼的常见不良反应，但该药物导致肾病综合征的报道国内外少见。杨香瑜等[14]报道了1例69岁子宫内膜癌女性患者加用阿帕替尼250 mg，qd，3周后出现蛋白尿并进展为肾病综合征的病例。冯春景等[15]报道了1例64岁乳腺癌女性患者加用阿帕替尼250 mg，qd，口服，3周后出现蛋白尿并进展为肾病综合征的病例。袁晓刚等[16]报道了1例72岁肺鳞癌男性患者口服阿帕替尼250 mg，qd，约6周后进展为肾病综合征的病例(蛋白尿出现时间不详)。本例患者应用阿帕替尼2周后出现蛋白尿，约5周后蛋白尿加重并进一步发展为肾病综合征，停药6周后完全缓解，考虑患者肾病综合征与VEGF拮抗剂阿帕替尼有关。

VEGF拮抗剂阿帕替尼引起蛋白尿，一方面可能是阿帕替尼增加了肾小球滤过膜通透性。肾小管内皮细胞有多种VEGF 受体表达，足细胞和肾小管内皮细胞之间的跨膜信号传导维持肾小球结构和功能的完整性，阿帕替尼导致肾小球内皮细胞功能障碍及滤过屏障破坏[17-18]，从而引起蛋白尿。另一方面，可能是阿帕替尼抑制血管内皮生长，作用于血管平滑肌的NO释放减少，从而导致肾脏血流动力学改变，导致高血压和蛋白尿[19]。

多数肿瘤患者可从VEGF拮抗剂阿帕替尼治疗中长期获益，但忽视蛋白尿则可能会导致肾损伤。应用阿帕替尼期间如果发生>2级的蛋白尿，建议暂停用药(不超过 2 周)，直至症状缓解或消失，随后继续按原剂量服用。如果恢复用药后仍然出现>2级的蛋白尿，建议下调1个剂量单元的阿帕替尼剂量。如果需要第3次调整剂量，则永久停药。如果出现肾病综合征或肾损伤时，应立即停药并给予对症支持治疗。应用阿帕替尼最初2个月，应每 2周检查1次尿液分析和/或24 h尿蛋白定量，之后每4周检查 1次，发生蛋白尿要及时就医。关于蛋白尿的分级及防治建议见表2。

表2 蛋白尿分级标准(NCI-CTC AE 4.0)和防治建议

VEGF拮抗剂诱发的蛋白尿目前尚无特殊的治疗方案。多数患者通过下调剂量或者停药后即可恢复。血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI) 可拮抗血管紧张素抑制NO释放效应，改善肾小球微循环，可以通过降低肾小管内压力等作用降低尿蛋白，还可通过降低血清中纤溶酶原激活物抑制剂-1(Plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)水平来减少动脉血栓的发生。有部分患者停药后蛋白尿持续加重，甚至出现血栓性微血管病变，这类患者的预后以及是否给予激素或血液透析及血浆置换等治疗目前尚有争议。

综上，PD-1抑制剂帕博利珠单抗与VEGF拮抗剂阿帕替尼是新型抗肿瘤药物，仍需密切监测其不良反应。该病例提示临床上即使以低剂量应用阿帕替尼时仍应密切监测肝肾功能及尿蛋白，警惕肾病综合征以及肾损伤的发生。