狼疮肾炎诊治新进展

周 华，张娅妮，覃嘉宁，栾军军

1 狼疮肾炎概况

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)在世界范围内年发病率为1/10万～8.7/10万[1]，我国为30.1/10万～70.4/10万。40%～60%的SLE患者起病即有狼疮肾炎(Lupus nephritis,LN)，我国近半数 SLE患者并发LN，高于白种人，是我国最常见的继发性免疫肾小球疾病[2]。LN复发率高达33%～40%，是终末期肾脏病(End-stage renal disease,ESKD)的常见病因之一，也是导致SLE患者死亡的重要原因。全球LN发展为ESKD的比例为10%～30%，其中IV型LN发展为ESKD的比例高达40%～50%[1]。LN的基因易感性与环境高危因素共同启动了疾病的发生、发展，这些因素的持续存在进一步加速LN进展为ESKD。LN的启动因素是循环或原位免疫复合物沉积在肾小球导致肾小球损伤，表现系膜区、内皮下、上皮下电子致密物形成。免疫沉积物与细胞因子导致血管内皮失功,形成新月体。另一方面，小管间质缺氧与细胞损伤导致小管间质纤维化，从而导致ESKD[3]。

随着对机制研究的深入，LN的诊治也取得新进展。继2012年美国改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)与欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏病学会-透析移植学会(EULAR/ERA-EDTA)发布指南[4-5]，2019年2月，KDIGO对其2012版指南发布了一些结论性修订[6]，目前意见征集结束，更新版尚未发布；11月，中国狼疮肾炎诊断和治疗指南编写组在借鉴国内外现有的LN指南基础上制定了新版指南[2]。2020年3月，EULAR/ERA-EDTA更新了完整的欧洲指南[7]。三大指南是基于大量前瞻性临床研究证据整理而成，对于LN的诊断、规范化治疗以及改善患者预后具有重要意义。因此，我们对三大指南的核心内容及LN诊治新进展进行了简要综述。

2 狼疮肾炎临床诊断与病理分型的更新

2.1 临床诊断更新 LN的诊断目前仍需要先确诊SLE。SLE的传统临床诊断是满足11条诊断标准中的4条，EULAR/ACR更新了SLE的诊断标准：以抗核抗体(Anti-nuclear antibody,ANA)阳性为诊断入口，9区中累计评分≥10分即可诊断SLE；免疫指标中增加了抗心磷脂抗体(Anticardiolipin antibodies,ACA)、抗β2-GP1抗体和狼疮抗凝物，同时增加了补体C3、C4、抗sm抗体和抗双链DNA抗体的权重，特别强调了肾脏病变的权重。更新后的SLE诊断标准敏感性高达96.1%，特异性高达93.4%[8]。需要注意的是，根据新版诊断标准，确切的ANA阳性，加上典型的LN III型或IV型改变，即可诊断SLE，充分体现了肾活检在SLE中的重要性。

KDIGO、EULAR/ERA-EDTA和中国狼疮肾炎三大指南均强调，LN需肾活检确诊，以明确病理分型，而活检时机为尿蛋白定量>0.5 g/d或无法用其他原因解释的估计肾小球滤过率(eGFR)降低。

2.2 病理分型更新 LN的病理分型一直延用2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)制定的分型标准。由于该版病理分型对急性和慢性病变未进行量化，且缺乏肾小管间质损伤的界定值，所以2018年ISN/RPS对LN病理分型进行了细化与量化，两版病理分型比较见表1。2018版LN病理分型新增“系膜细胞增多”、“新月体”和“球囊黏连”等概念解释，取消了 III/IV型LN非量化的活动病变A与慢性化C分类及IV型LN的节段(S)与全球(G)亚组分型，并对肾小球损伤程度进一步细致量化。采取了美国国立卫生院(NIH)评分标准，即活动指数(AI)最高24分，慢性化指数(CI)最高12分。V型LN病理分型同前，VI型方案未定，未来可能去除VI型或用一个界定值纳入慢性化IV型[9]。

表1 ISN/RPS狼疮肾炎病理分型2003版与2018版对比

关于AI与CI的评分是根据1984年NIH制定的标准[10]，AI评分包括6项：毛细血管内细胞增多、中性粒细胞浸润和/或核碎裂、纤维素样坏死、内皮下沉积(包括透明血栓)、细胞性和/或细胞纤维性新月体与间质炎症细胞浸润。每种病变按4分位量化为0～3分，纤维素样坏死与细胞性和/或细胞纤维性新月体，评分乘以2，AI总分24。CI评分包括4项：肾小球硬化、纤维性新月体、肾小管萎缩和肾间质纤维化，每项各占0～3分，总分12分。

同时，2018版LN病理分型给出肾小球特征性改变的直观描述：I型免疫复合物(Immune complex,IC)主要沉积在系膜区；II型IC沉积在系膜区，单个系膜区系膜细胞≥4个；III/IV型IC沉积在内皮下与系膜区，进一步区分毛细血管管腔内白细胞增多与不增多；III/IV+V型，IC同时大量沉积在内皮下、系膜区与上皮下；V型IC沉积在上皮下，与特发性膜性肾病相比，也有少量IC沉积在系膜区。

2.3 特殊病理诊断 我国在ISN/RPS病理分型基础上提出“狼疮足细胞病”(Lupus podocytopathy)和“狼疮血栓性微血管病”(Lupus TMA)2个特殊病理诊断。狼疮足细胞病诊断标准为：满足SLE诊断，临床表现符合肾病综合征，光镜下轻度系膜细胞增生，免疫荧光下血管袢无免疫沉积，足突融合≥70%，可伴系膜区电子致密物沉积而无内皮下或上皮侧电子致密物沉积[11-12]。狼疮足细胞病可以出现在LN任一病理类型中，但最多见于II型LN[12]。SLE导致TMA引起的肾脏损伤成为狼疮TMA。当血清ACA、抗β2糖蛋白1抗体、狼疮抗凝物、解聚蛋白样金属蛋白酶13(ADAMTS13)活性增高，病理表现为入球小动脉“微血栓”形成，或间质小动脉内皮呈“葱皮样”改变，可诊断狼疮TMA[13-14]。TMA与LN并存时，患者肾脏损伤严重，且远期预后不佳[15]。

3 狼疮肾炎治疗的三大指南比较

LN是终身复发的自身免疫性疾病，对治疗反应的评估应贯穿整个疾病管理过程，以评估疗效、及时发现治疗抵抗并调整治疗方案。治疗反应分为完全缓解(Complete remission,CR)、部分缓解(Partial remission,PR)和未缓解(No remission,NR)。其中，我国对CR定义为蛋白尿<0.5 g/d，血清肌酐(Scr)正常或升高不超过基础值的10%；EULAR定义为治疗12个月后，蛋白尿<0.5～0.7 g/d或接近正常的eGFR，当前的临床试验多采取该标准。PR为尿蛋白较基线下降大于50%且尿蛋白定量<3.0 g/d。NR是指诱导缓解治疗6个月后未达PR、无反应甚至病情加重。复发指疾病活动性指数增加并需要调整药物的剂量或种类的疾病状态。

2012年KDIGO指南[16]指出，LN的治疗需要根据LN病理分型决定，并建议所有型全程应用羟氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ)预防复发。对于II型LN，如果蛋白尿小于1 g/d,治疗肾外症状；如果大于3 g/d,加用激素或激素联合钙调磷酸酶抑制剂(Calcineur inhibitors,CNIs)诱导缓解。对于III/IV±V型诱导缓解方案是激素联合免疫抑制剂，激素1 mg/(kg·d)，联合环磷酰胺(Cyclophosphamide,CYC)0.5～1 g或霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil,MMF) 3 g/d治疗6个月，如果3个月时加重，需换方案或重复肾活检。维持期MMF可减为1～2 g/d或者硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)1.5～2.5 mg/(kg·d),强的松小于10 mg/d，至少维持1年。对于V型LN，非肾病综合征蛋白尿可用肾素-血管紧张素受体抑制剂(RAASi)降尿蛋白,达到肾病综合征蛋白尿时，用激素联合CYC或CNIs或MMF诱导缓解，维持期使用激素10 mg/d联合最小有效剂量的他克莫司(Tacrolimus,Tac)或环孢素A(Cyclosporin A,CsA)。VI型LN，无肾外症状按CKD治疗。

2019年KDIGO指南修订版[6]继续强调全程HCQ，以减少SLE发展为LN，提高LN治疗的完全缓解率，及减少ESKD发生率。维持期激素量下调至小于5 mg/d，而不再是10 mg/d；同时，维持治疗时间由1年延长至3年。维持治疗结束后，指南强调需密切注意LN复发。目前对维持治疗的疗程缺少有力的临床证据，且临床常见病理表现与临床表现不同步。一项随访近10年的前瞻性临床研究纳入76例LN患者，按方案进行3～5次肾活检：分别在诊断时、诱导治疗6～12月时、维持治疗3年时、维持治疗5年和维持治疗近10年时分别行肾活检[1]。研究结果表明，按此方案进行治疗的患者中，LN复发率仅为1.5次/年，远小于既往报道[18]。因此，Rovin建议结合临床指标和肾脏病理来决定维持期免疫抑制的使用与停用，可以降低免疫抑制剂累积量，并且可减少LN复发率[17]。然而按方案肾活检执行难度很大，因此，发现能反映病理分型的新型标志物具有重要的临床意义。

我国2019年LN指南治疗方案中除了6分型治疗建议，还提出狼疮足细胞病与狼疮TMA的治疗方案，再次强调了多靶点治疗以及V型中雷公藤的有效性。2019年EULAR指南对III/IV±V都提到诱导缓解方案采用激素0.5～2.5 g甲强龙冲击治疗，然后激素20～30 mg/d序贯口服，6个月后减至7.5 mg/d，以MMF或AZA维持治疗。单纯V型LN则用甲强龙0.5～2.5 g静脉冲击，20 mg/d续贯口服，3个月减为5 mg/d及最小有效剂量CNIs维持。

对于II型LN，三大指南都推荐，蛋白尿>1.0 g/d时，HCQ、ARB、半量激素及维持量AZA或MMF方案治疗;对于最常见的III/IV±V型LN，三大指南治疗方案非常相似，诱导缓解均采用激素+免疫抑制剂。三大指南中对增生性狼疮肾炎的治疗推荐总结见表2。我国推荐甲强龙500～750 mg/d,冲击3 d，必要时重复，可累计3～4.5 g；EULAR用量0.5～2.5 g，然后序贯口服半量激素，3～6个月减至维持量。强的松维持剂量我国推荐7.5 mg,欧美推荐5 mg；免疫抑制剂还是以CYC与MMF为一线方案，但我国强调了多靶点治疗的应用。单纯V型LN的治疗比III/IV±V型的激素与免疫抑制剂用量小，缓解后维持同III/IV型。

表2 三大指南中对增生型狼疮肾炎的治疗推荐

纳入指南的5种基础治疗药物：①HCQ如无禁忌需全程应用，我国和EULAR指南推荐剂量为5 mg/(kg·d)；②如蛋白尿>0.5 g/d,三大指南都推荐肾素-血管紧张素受体抑制剂(RAASi)，目标血压<130/80 mmHg；③我国和EULAR指南推荐维生素D3或钙剂的常规服用；④如10年内心血管疾病风险(ASCVD)评分高，推荐给予他汀类药物；⑤如存在抗磷脂综合征，推荐抗凝或抗板治疗。

4 特殊型狼疮肾炎治疗的三大指南比较

4.1 妊娠LN的管理 LN患者妊娠时出现不良事件的风险增加，且多种LN治疗药物是妊娠期禁用。目前三大指南对妊娠LN的管理有如下建议：①什么时候妊娠？LN完全缓解，停用致畸治疗药物6个月以上；②哪些药不能用？RAASi、MMF、来氟米特(LFM)、CYC、甲氨蝶呤(MTX)与生物制剂；③哪些药能用？激素、HCQ、AZA、CNIs、小剂量阿司匹林；④什么时候终止妊娠？蛋白尿、血肌酐、血压增高或并先兆子痫时考虑终止妊娠。

4.2 狼疮TMA的管理 目前，狼疮TMA的治疗缺少大样本、前瞻性临床研究证据。目前推荐强化治疗，在基础RAASi和HCQ基础上，采用激素冲击、CYC冲击、血浆置换、抗凝等。三大指南中狼疮肾炎TMA的治疗策略有所不同。KDIGO建议，血浆置换用于血栓性血小板减少性紫癜(Thrombolic thrombocytopenic purpura,TTP)、难治性APS；抗补体疗法用于恶性APS(Antiphospholipid syndrome,APS)、TTP、补体介导的TMA、移植肾TMA；只要APS存在，抗凝为必需；雷帕霉素靶向治疗有待大样本验证。中国指南建议，若肾功能进行性减退，需肾脏替代治疗；采用大剂量甲泼尼龙静脉冲击和免疫抑制治疗：甲强龙0.5～0.75 g/d,静脉冲击3 d，如新月体>50%,重复1次，累计3～4.5 g；静脉CYC为首选诱导方案，后续换成MMF、多靶点或AZA；3个月不能脱离肾脏替代治疗(RRT)，激素维持，停免疫抑制剂减少不良反应；应联合血浆置换或双重血浆置换(DFPP)治疗；血清抗磷脂抗体(aPL)阳性，或伴有APS者，应使用抗凝剂和HCQ。EULAR指南建议，APS除使用HCQ外，需联合抗血小板药或抗凝药；RAASi可能会减慢疾病进展。

4.3 其他特殊型狼疮的管理 LN足细胞病对复发与难治LN强调重复肾活检的必要性，重复原有效方案如无效，则应换方案，如多靶点治疗、利妥昔单抗(RTX)、静脉丙种球蛋白(IVIG)与血浆置换。中国指南独有的特殊类型LN—重型LN，定义为LN活动期常合并其他器官损伤，严重者可能危及生命，如狼疮脑病、狼疮性心肌炎、狼疮性肠炎和狼疮危象等，在治疗上需要优先处理。如果单独的免疫抑制剂无效，需转为多靶点或RTX治疗，或干细胞疗法；多靶点无效，只能转为RTX或干细胞疗法[2]。LN足细胞病，根据病理采用激素单药诱导或激素联合免疫抑制剂；获得缓解后，继续激素联合免疫抑制剂维持；对于反复复发病例，联合CD20单克隆抗体RTX治疗。

5 新型生物制剂治疗狼疮肾炎的进展

由于大剂量激素及免疫抑制剂不良反应明显，还有目前指南推荐的治疗方案对部分LN患者疗效欠佳，所以临床需要新的治疗药物。2019 EULAR指南推荐贝利木单抗(Belimumab)作为激素与免疫抑制剂的补充方案[18]，证据级别 2a/C，依据是来自之前观察性研究和随机对照研究(RCT)的事后分析数据[19-20]及BLISS-LN临床研究的初始结果，完整研究结果随后发表于新英格兰杂志[21]。这是一项关于贝利木单抗肾脏获益的大型III期临床研究，共纳入了21国家107个中心的448例活动LN 患者，两组患者在标准治疗基础上分别予以静脉贝利木单抗和安慰剂对照，随访2年，以肾脏事件为主要及次要终点：主要终点为对治疗反应有效性的综合评分，包括蛋白尿、尿沉渣与eGFR；次要终点是完全缓解，即蛋白尿/肌酐比<0.5,eGFR较前下降<10%。研究表明，在基础治疗上加用贝利木单抗，增加了综合反应的有效性与完全缓解率，并且降低了肾脏相关不良事件的发生与死亡率。除了贝利木单抗，还有其他新型靶向治疗药物尚在临床药物试验中，包括新型CD20单克隆抗体奥比妥珠单抗(NOBILITY试验)[22]，B细胞活化因子的单抗即贝利木单抗联合CD20 单抗(ITN-CALIBRATE试验)[23]；干扰素-α受体阻断剂anifrolumab[24]，CD40及配体的单抗CFZ533X2202，酪氨酸激酶2抑制剂BMS-986165 (NCT03920267)，和蛋白酶体抑制剂KZR-616(NCT03393013)等，都处于临床II期或III期研究中，有望成为新的治疗方案。

6 总结

随着越来越多的基础和临床研究取得突破性进展，我们对LN疾病特征和临床诊治的认识也在加深，更新后的三大指南则为临床医生提供了LN的循证治疗方案。肾脏病理改变在SLE的诊断中权重系数明显提高，所有LN如无肾活检禁忌均需肾活检病理分型后按照病理分型及肾外症状制定诱导缓解与维持方案，对于诱导治疗不缓解或加重、复发LN需重复肾活检。新版指南推荐减少激素的累积用量及维持剂量、延长维持时间，来减少复发和ESKD发生率。同时，临床医生还应高度警惕LN足细胞病和狼疮肾炎的TMA，掌握疾病特点，明确诊治流程。对于指南推荐治疗效果不佳的病例,可尝试新型生物制剂，并积极总结临床经验，为将来指南的更新提供新依据。