吉非替尼抵抗致肺腺癌患者转化为小细胞肺癌1例

蔡锐，杜安妮，伍定勇，王璇

(1.贵州省遵义市红花岗区人民医院药剂科，遵义 563000；2.遵义医药高等专科学校药理教研室，遵义 563000；3.陆军军医大学第二附属医院肿瘤科，重庆 400037；4.陆军军医大学第二附属医院药剂科，重庆 400037)

肺癌是全球死亡率最高的肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)是主要类型，占75%～85%。NSCLC分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌[1]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)能明显改善EGFR敏感突变NSCLC患者预后，但最终几乎所有患者都会产生耐药性，导致肿瘤进展[2-3]。尽管有着良好的治疗效果，但大多数患者经过12个月治疗中位时间后都会出现疾病进展[4]。该病耐药机制中有一种较少见的耐药现象，即转化为小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)[5]。笔者在本文报道1例由于TKI耐药导致的肺腺癌转化为SCLC病例。

1 病例介绍

患者，男，63岁。2016年3月8日因“咳嗽、咯痰半年余，头晕、恶心10 d”来陆军军医大学第二附属医院就诊。肺部CT示右肺下叶背段肿块，考虑肿瘤性病变可能性大。头颅磁共振(MRI)提示左侧顶叶肿块，转移瘤可能性大。电子支气管镜检查及经皮穿刺活检，术后病理结果示：腺癌，间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)(-)，诊断为右侧原发性支气管肺腺癌T3N3M1b，EGFR基因检测：19号外显子突变。2016年3月15日开始服用吉非替尼250 mg，qd。2016年6月肺部CT与2016年3月比较，肿瘤组织较前减小；头部MRI：较2016年3月缩小。癌胚抗原由18.87 ng·mL-1降至5.52 ng·mL-1，总体评价部分缓解(partial response，PR)。

2017年4月复查，神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)56.4 ng·mL-1；与2017年2月MRI比较，头部肿瘤缩小。与2017年2月CT检查结果比较，肺部肿瘤稍增大。总体评价疾病稳定(stable disease，SD)。考虑病灶增大未超过20%，患者继续服用吉非替尼，2个月后，患者出现咳嗽、喘息加重。2017年6月入院，肺部CT示：与2017年4月比较，右肺下叶肿块影范围增大，并右肺下叶阻塞性肺不张，炎症；右肺少许胸腔积液。头部CT检查示：与2017年4月比较，左侧顶叶强化病灶变化不大。总体评价疾病进展(progressive disease，PD)。NSE 89.5 ng·mL-1，较前显著增高。再次行支气管镜，进行病理及免疫组化检测。病理检查提示：SCLC；免疫组化：甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor，TTF-1)(+)，细胞角蛋白7(cytokeratin 7，CK7)(-)，转录蛋白63(protein 63，P63)(-)，转录蛋白40(protein 40，P40)(-)，白细胞共同抗原(leukocyte common antigen，LCA)(-)，钙结合蛋白(calretinin，CR)(+)，细胞增殖核抗原-67(nuclcar- associated antigen，Ki- 67)(+60%)，嗜铬素A(chromogranin A，CgA)(-)，神经细胞黏附分子(CD56)(+)，突触素(synaptophysin，Syn)(+)，波形蛋白(vimentin，VIM)(-)，内皮细胞标记(cluster of differentiation，CD34)(-)；通过高通量测序技术("Next-generation" sequencing technology，NGS)并未检测到T790M突变。在吉非替尼治疗基础上，给予依托泊苷 160 mg (第1天)+奈达铂120 mg(第1天)(EP方案)，2个周期后(2017年8月25日)肺部CT检查示：与2017年6月比较，右肺下叶肿块范围较前类似；右肺胸腔积液较前吸收。头部检查CT提示：与2017年6月比较，左侧顶叶强化病灶变化不大。总体评价SD。患者诉头晕、头痛，给予对症放射治疗(放疗)。患者CT检查结果见图1，NSE变化趋势见图2。

A.2016年3月；B.2016年6月；C.2017年4月。图1 患者治疗期间CT影像

图2 血清NSE与CEA变化趋势

2 讨论

EGFR敏感突变患者服用EGFR-TKIs后无进展生存期和总生存期均显著改善[6]。但该患者服用吉非替尼11个月后，出现EGFR-TKIs耐药。TKI耐药机制有很多种：①T790M突变引起的继发耐药，占总患者50%以上[7]；②酪氨酸激酶代偿，如c-MET扩增[8]和人表皮生长因子2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)突变，也起着重要作用[9]；③代偿信号通路激活，如PI3K/Akt信号通路[10]和TOPK-c-Jun通路[11]；④组织病理转化，包括EMT表型转化[12]和SCLC转化[13-14]。无论由于哪一种机制发生，都提示重复活检的重要性。

患者血清NSE在服用EGFR-TKIs期间快速增长。文献提示，血清NSE快速升高通常意味着EGFR-TKIs导致腺癌向SCLC转化的迹象，提示血清NSE水平显著升高可能代表着肺腺癌细胞正向小细胞转化，更加确定重复活检的必要性。患者EGFR基因为19号外显子突变。有文献[15]报道，在肺腺癌中EGFR突变型比EGFR野生型更为常见，同时肺腺癌中相较于EGFR野生型，EGFR突变型更易转化为SCLC。进一步研究发现，肺腺癌EGFR第19外显子突变(50.0%，9/18)较第21外显子突变(27.8%，5/18)转化为SCLC的频率更高[13]。笔者查阅文献发现，国外一项包含39个病例的研究中，从肺腺癌转化为SCLC的中位时间为19个月，转化为SCLC后中位生存期6个月，女性生存期显著长于男性[15]。提示患者出现SCLC转化后，预后可能不佳。

制定个体化给药方案需进一步了解SCLC转化机制。JIANG等[13]研究发现，SCLC转化后大部分保留与原发肺腺癌(83.3%，15/18)相同的基因突变，只有一小部分(16.7%，3/18)失去原基因突变或获得另一种类型的基因突变，这种现象可能与SCLC转化不同机制有关。有研究报道，视网膜母细胞蛋白(reported that retinoblastoma protein，Rb)表达在NSCLC中较多，EGFR-TKI治疗后，Rb丢失是NSCLC转化为SCLC的分子机制之一[16]。因此，SCLC转化可能由于EGFR-TKIs抑制肿瘤作用，由原发性腺癌细胞转化而来或源于多潜能肿瘤干细胞。JIANG等[13]研究发现，大多数转化后的SCLC保留了原始EGFR突变。说明SCLC可能由原发性腺癌转化而来，可能来源于同一肿瘤干细胞，导致腺癌细胞向SCLC转化产生抗EGFR-TKI作用。

也有较小比例患者转化SCLC并没有与原发腺癌相同的EGFR突变[17]。再次进行肿瘤活检时，也可能出现与最初病理组织不一致的现象。在转化的SCLC组织中并未检测到原有的基因突变或者新的突变，这种现象可能与SCLC转化的不同机制有关[18-19]。SHI等[20]研究表明，肺泡II型细胞可能是腺癌和小细胞肺癌的前体细胞。在EGFR-TKIs治疗压力下，一些本应向腺癌转化的肺泡II型前体细胞，可能向小细胞肺癌转化。亦可能患者初始合并NSCLC和SCLC，随着TKI治疗NSCLC逐渐减少，SCLC组分开始占主导地位，而出现耐药现象。同时SCLC转化时，神经内分泌分化发生，可能增加化疗的敏感性[21-22]，SCLC转化的多数病例，均以神经内分泌分化为特征，对EP方案化疗较敏感[13，18，23]。结合查阅文献，最后选择TKI+EP方案进行治疗，且化疗2周期后患者评价SD。

综上所述，该患者由肺腺癌转化为SCLC可能因为TKI耐药。换用一线SCLC化疗方案(EP方案)有效。NSE血清水平可用于早期组织学转化监测，再次活检对EGFR-TKIs耐药患者十分重要，可用于疾病进展组织及遗传学评价。