生酮饮食对2型糖尿病患者长期疗效的随机对照研究荟萃分析

李黎博，钟晓卫，李华琦，傅徐泉，刘宜东，严同，杨梅，黄晓飞

（1.成都市第三人民医院血液科，四川 成都 610031；2.成都市第三人民医院内分泌及代谢病科，四川 成都 610031）

随着经济的快速发展及生活方式的改变，近20年来，全球糖尿病患病人数不断增加。据国际糖尿病联盟（IDF）统计，截至2015年，全球已有4.15亿糖尿病患者，其中约3/4患者生活在发展中国家；而到2040年，这一数字将增加至6.42亿[1]。据糖尿病流行病调查显示，目前我国成人糖尿病的患病率为10.9%，由于我国的人口基数较大，如此庞大的糖尿病患者群体必将会给我国社会和经济发展带来沉重的负担[2]。

饮食是2型糖尿病治疗的重要组成部分。所有糖尿病患者均应采取合理的饮食治疗，成功的饮食治疗利于控制血糖，有助于维持理想体质量及减轻胰岛素抵抗。在轻症糖尿病患者中，通常仅需良好的饮食治疗就能达到控制血糖的目的。现有研究[3]表明，糖尿病患者的每天膳食不存在绝对理想化的三大营养物质（碳水化合物、蛋白质及脂肪）组成比例。基于我国居民的饮食习惯，目前国内指南仍推荐将碳水化合物作为2型糖尿病每天膳食能量摄入的主要组成部分[4]。

近年来，多种不同的膳食模式，如地中海饮食、终止高血压饮食（DASH）、素食及低碳水化合物饮食均被证实在糖尿病饮食治疗中有一定作用。作为一种高脂肪低碳水化合物的饮食，生酮饮食（ketogenic diet，KD）将人体每天80%～90%的能量需求通过脂肪提供，碳水化合物的摄入量通常限制在50 g以下[5]。自20世纪以来，生酮饮食长期被用于治疗儿童难治性癫痫[6]，而近年来国外有研究发现，生酮饮食用于肥胖及2型糖尿病患者中可起减轻体质量、减少食欲、降低血糖的良好效果[7]。尽管生酮饮食能取得上述获益，但在2型糖尿病长期治疗中采用这种饮食是否也能改善临床指标目前尚无定论。

本研究通过检索现有已正式发表的关于生酮饮食在2型糖尿病长期（≥12个月）饮食治疗的随机对照试验（randomized controlled trials，RCT），采用荟萃分析的方法进一步分析生酮饮食对2型糖尿病长期血糖、体质量、血压、血脂管理的影响，旨在为2型糖尿病饮食治疗方案提供新的思路及参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索Medline、Embase、Ovid、Cochrane数据库中公开发表的文献及相关文献的参考文献，不限定文章发表的语言，检索时间从建库开始至2019年10月。检索词为“ketogenic diet”“low carbohydrates diet”“type 2 diabetes”。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①随机对照研究；②至少有一个干预组使用生酮饮食治疗（指碳水化合物含量＜50 g/d或能量占比＜10%）；③受试者为成年2型糖尿病患者；④研究干预时间≥12个月；⑤研究终点包括体质量、糖化血红蛋白、血压、血脂。

1.2.2 排除标准 ①非随机对照研究；②除饮食干预外，不同饮食治疗采取不同的降糖措施（生活方式、口服降糖药或胰岛素）；③研究对象为未成年人或非2型糖尿病的其他糖尿病类型。

1.3 文献提取与质量评价 两位作者分别阅读检索得到的所有相关的文章题目，根据上述纳入及排除标准排除明显不相关的文献。纳入文献由两位作者根据Cochrane系统评价员手册5.1[8]的风险偏倚评估工具进行纳入文献的质量评价并交叉核对，若两位作者存在分歧，再引入第三位作者评判纳入文献质量。纳入文献质量的评价标准包括是否采取正确随机分配方法、是否分配隐藏、是否采用盲法、结果数据是否完整、是否存在选择性报告研究结果及是否存在其他偏倚。最后纳入的文献由两位作者分别提取如下资料：作者、发表时间、样本量、受试者糖尿病病程、饮食治疗时间、对照组饮食种类、基线体质量、糖化血红蛋白、血压、血脂，随访终点时体质量、糖化血红蛋白、血压、血脂变化水平。

1.4 统计学方法 采用Review Manager 5.3（The Cochrane Collaboration）软件进行荟萃分析，数据录入后先进行异质性检验，若P＞0.1，I2＜50%，说明研究间存在异质性的可能性小，采用固定效应模型进行荟萃分析；反之则说明研究间存在异质性，先进行异质性分析和处理，如找不到合理原因解释这一异质性时，则使用随机效应分析进行荟萃分析，最后，使用Z检验评估合并统计量是否有统计学意义，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献情况及质量评价 检索各数据库后初步得到文献2 108篇，通过阅读题目和摘要后排除明显不相关文献2 092篇，剩余16篇文献阅读全文，根据纳入及排除标准，最终纳入5项RCT进行荟萃分析[9-13]，共531例受试者，其中生酮饮食组267例，非生酮饮食组264例。受试者年龄53～60岁，糖尿病病程6～9年，体质量93.6～118.3 kg，糖化血红蛋白7.3%～9.0%。所有研究均描述使用合理的方法随机分配受试者；有3项研究未报道采取分配隐藏；所有研究均未报道对受试者及研究者设盲，有2项研究描述了对实验结果评估者设盲，但并不影响实验结果；所有研究均报道受试者失访及退出情况及数据处理方法；所有研究中受试者均合并使用口服降糖药物或胰岛素，但不同饮食治疗药物种类及服药例数比较差异无统计学意义；有4项研究报道了低密度脂蛋白（LDL-c）水平，5项研究报道了甘油三酯水平。纳入研究的基本情况及质量评价详见表1～2。

表1 纳入研究的基本情况（±s）Table1 Characteristicsof included studies(±s)

表1 纳入研究的基本情况（±s）Table1 Characteristicsof included studies(±s)

注：K，生酮饮食组；C，非生酮饮食组；HbA 1c，糖化血红蛋白；a，均数（95%CI）

研究Davis2009[9]糖尿病病程（年）退出（n）研究时间12个月8 6 Goldstein 2011[10]12个月7.7±4.9 8.2±5.8 Iqbal 2010[11]24个月Tay 2015[12]52周Tay 2018[13]样本量（n）K：55 C：50 K：26 C：26 K：70 C：74 K：58 C：57 K：58 C：57年龄（岁）54±6 53±7 57±9 55±8 60.0±8.9 60.0±9.5 58±7 58±7 58（56～60）a 58（56～60）a基线体质量（kg）93.6±18.0 101.0±19.0 91.7±10.2 92.2±13.7 118.3±21.3 115.5±16.7 101.7±14.4 101.6±15.8 101.7（97.8～105.7）a 101.6（97.6～105.6）a基线HbA 1c（%）7.5±1.5 7.4±1.4 9.0±1.7 8.8±1.2 7.9±1.7 7.6±1.3 7.3±1.1 7.4±1.1 7.3（7.0～7.6）a 7.4（7.1～7.7）a饮食配方碳水化合物20～25 g/d 25%脂肪碳水化合物25～40 g/d 40%～50%碳水化合物碳水化合物30 g/d脂肪≤30%碳水化合物＜50 g/d 53%碳水化合物碳水化合物＜50 g/d 53%碳水化合物12 10 34 42 17 21 25 29 2年7.0±5.0 9.0±7.0 6（4～7）a 8（6～10）a

2.2 荟萃分析结果

2.2.1 体质量 纳入的5项研究均报道了生酮饮食组和非生酮饮食组治疗前后的体质量变化情况。研究结果表明，两种饮食治疗组体质量均有不同程度下降，生酮饮食组中最低下降1.5 kg[11]，最高下降9.8 kg[12]；非生酮饮食组中最低下降0.2 kg[11]，最高下降10.1 kg[12]。荟萃分析结果显示，研究结束时，非生酮饮食与生酮饮食对体质量的影响比较差异无统计学意义，见图1。

图1 生酮饮食对体质量的影响Figure1 Effect of ketogenic diet on body mass

表2 纳入研究的质量评价Table2 Quality evaluation of included studies

2.2.2 糖化血红蛋白 纳入的研究均报道了两种饮食治疗前后糖化血红蛋白的变化情况。研究结果表明，在研究结束时，有4项研究的生酮饮食治疗能降低糖化血红蛋白，最大降幅1%[12]；而有3项研究的非生酮饮食治疗也能降低糖化血红蛋白，最大降幅为1%[12]。荟萃分析结果显示，在降低糖化血红蛋白方面，两种饮食治疗效果比较差异无统计学意义，见图2。

图2 生酮饮食对糖化血红蛋白的影响Figure2 Effect of ketogenic diet on HbA 1c

2.2.3 血压 在对血压的影响方面，纳入的研究除1项外[9]，其他均可降低收缩压及舒张压。生酮饮食组中收缩压最高降低14 mmHg[10]，最低升高2 mmHg[9]；舒张压最高降低8.3 mmHg[10]，最低降低1.2 mmHg[13]。非生酮饮食组中收缩压最高降低5.8 mmHg[12]，最低降低1.8 mmHg[9]；舒张压最高降低6.4 mmHg[12]，最低降低2 mmHg[13]。荟萃分析结果显示，在降低血压方面，两种饮食治疗效果比较差异无统计学意义，见图3。

图3 生酮饮食对血压的影响Figure3 Effect of ketogenic diet on blood pressure

2.2.4 血脂 纳入的5项研究均报道了甘油三酯的变化情况，两种饮食均能降低甘油三酯水平，生酮饮食组中降幅最大0.45 mmol/L[10]，最小0.10 mmol/L[13]；非生酮饮食组中降幅最大0.15 mmol/L[11]，最小0.01 mmol/L[9，12]。荟萃分析显示，在研究结束时，生酮饮食组的平均甘油三酯降低水平比非生酮饮食组低0.24 mmol/L（95%CI：-0.38～-0.10，P＜0.05）。纳入的5项研究中，有4项报道了LDL-c的变化情况，其中，生酮饮食组241例，非生酮饮食组238例。两种饮食均可降低LDL-c水平，荟萃分析结果显示，两种饮食治疗对LDL-c的降低作用比较差异无统计学意义，见图4。

图4 生酮饮食对血脂的影响Figure4 Effect of ketogenic diet on blood lipids

3 讨论

531例受试者的5项研究荟萃分析显示：通过在2型糖尿病患者中使用生酮饮食长期治疗后，与采用非生酮饮食治疗比较，能降低甘油三酯0.24 mmol/L，而在体质量、血糖、血压及LDL-c的控制方面无明显差异。

Bueno等[14]开展的一项由13项RCT构成的荟萃分析结果显示，与低脂饮食比较，长期生酮饮食治疗能降低体质量0.91（95%CI：-1.65～-0.17）kg。推测产生这一结果可能与生酮饮食对能量摄入消耗的调节作用有关，生酮饮食的高脂肪含量可减少饥饿感，从而减少食欲及摄食；在减少摄食的同时并不会相应减少基础代谢率；此外，另一项研究发现，生酮饮食还可提高机体胰岛素敏感性，减少胰岛素分泌[15]。由于上述多种机制的综合作用，提示生酮饮食治疗相较其他饮食治疗能取得长期体质量减轻的效果。然而本研究与Bueno等[14]研究结果不一致，可能与以下原因有关：Bueno等[14]的研究纳入了非糖尿病人群的RCT，并未针对2型糖尿病的研究进行分层分析；而另一项针对2型糖尿病患者的荟萃分析则未发现这种低碳水化合物饮食在降低体质量上有更明显的效果[16]，与本研究结果一致。提示生酮饮食在2型糖尿病患者体质量管理中的作用还需进一步研究证实。对于血糖的影响方面，既往的研究均未取得一致结论，一项系统回顾发现，低碳水化合物饮食未取得更明显的糖化血红蛋白改善效果[17]；而Huntriss等[16]的荟萃分析则提示这一饮食具有更好的血糖控制效果。本研究也发现生酮饮食在改善糖化血红蛋白方面，效果并未优于非生酮饮食。但对于低碳水化合物饮食的定义，上述研究各不相同，因此，得出了不同的结果。Huntriss等[16]推测，适当限制饮食中碳水化合物成分可能更利于降低糖化血红蛋白。然而，既往的荟萃分析仅报道了糖化血红蛋白的变化情况。本研究纳入5项RCT，有4项报道了受试者所使用降糖药物的变化情况。这4项研究中，在研究结束时，生酮饮食组降糖药物的用量均较研究开始时减少，其中Tay等[12-13]研究中生酮饮食组药物减少量多于非生酮饮食组。分析原因为，由于纳入的各项研究受试者基线糖化血红蛋白大多在7%左右，在相对较低的糖化血红蛋白水平上，取得降糖药物的减量效果也可被认为是起到了降低血糖的作用。

作为一种高脂饮食，通常观点认为，生酮饮食会引起高脂血症及心血管事件风险升高。但有研究表明，这一饮食可降低血脂及心血管事件风险[18]。Sharman等[19]发现，生酮饮食可明显降低甘油三酯及升高HDL-c水平，同时，将小分子的LDL-c转化成较大分子，被认为可降低心血管疾病的风险。饮食中增加的脂肪和减少的碳水化合物摄入可直接通过抑制HMG-CoA还原酶的活性，进而抑制内源性胆固醇的合成，是生酮饮食改善血脂水平的生理机制[20]。

尽管有研究报道短期生酮饮食治疗2型糖尿病在血糖、体质量等指标改善方面有明显效果[15，21]，但在长期治疗中，受试者对于这一特殊饮食的依从性成为影响研究结果的重要因素。本研究纳入的5项研究中，仅有一项损耗率＜20%[9]。由于生酮饮食与常规的饮食结构存在明显差异，因此，在更换饮食时，常伴有数日甚至数周的头晕、乏力、便秘等不良反应[7]，这些不良反应及需长期生活方式的重大改变是受试者退出研究的主要原因。

生酮饮食作为治疗儿童难治性癫痫的手段之一已有数十年历史，其安全性已得到充分检验；而在长期减重的有效性反面，已得到研究证实[14]。然而，这一结论并不能代表生酮饮食治疗在临床实践中的价值。首先，目前针对生酮饮食的研究多局限于肥胖人群，在正常体型的2型糖尿病患者中的应用价值仍需进一步研究；其次，目前对于生酮饮食长期治疗的研究仍较少，受试者失访率高也影响研究结果的准确性，需更大规模的临床试验进一步证实；最后，由于存在发生低血糖的风险，出于安全考虑，对于接受生酮饮食治疗的2型糖尿病患者，目前仍推荐在医师或营养师监控下实施，这也限制生酮饮食治疗的推广应用。

综上所述，在2型糖尿病的长期饮食治疗方案中，尚不能证实生酮饮食体质量、血糖、血压的控制效果优于非生酮饮食，生酮饮食的临床应用价值还需更进一步的研究阐明。