血清PSA、PSAD和HMGB1水平检测对老年前列腺癌的诊断价值

刘毅豪，黄智峰，吴松，郑东翔，梁琼琼，杜子媚

中山市中医院外一科，广东 中山 528400

前列腺癌是临床中常见恶性肿瘤疾病，多年来发病率一直居高不下，发病率在男性所有恶性肿瘤疾病中居第2位[1]。随着经济发展，饮食结构和生活方式的改变，前列腺癌的发病率逐渐呈上升趋势，给患者生活质量及身心健康均带来不良影响[2]。早期前列腺癌临床症状并不明显，多数患者到院就诊时已经处于中晚期，错过根治性治疗的最佳时机。因此，早发现、早治疗是降低患者死亡率的关键[3]。前列腺特异性抗原(prostatespecific antigen，PSA)、前列腺特异性抗原密度(prostate specific antigen density，PSAD)均是前列腺癌肿瘤标志物，但由于前列腺增生、前列腺炎以及前列腺缺血均可造成患者血清PSA、PSAD升高，只检测PSA、PSAD水平作为前列腺癌的筛查存在一定局限性[4]。高迁移率族蛋白(high mobility group proteins，HMG)B1与肿瘤的发生、转移、浸润密切相关[5]。本研究旨在分析前列腺癌患者PSA、PSAD、HMGB1的表达水平，并探讨其临床诊断前列腺癌的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取中山市中医院2013年3月至2018年3月期间收治的80例老年前列腺癌患者作为研究组，选取本院同期体检健康者80例作为对照组。本研究病例选取标准及评判标准均根据中华医学会泌尿外科学分会制定的诊断标准[6]进行。纳入标准：(1)患者超声提示前列腺增大；(2)经穿刺或术后病理证实为前列腺癌。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤者；(2)合并尿路感染者；(3)免疫功能、凝血功能障碍者；(4)肝、心、肾功能严重障碍者；(5)精神异常，无法正常沟通交流者；(6)急性前列腺炎尿道狭窄者。研究组患者年龄65～78岁，平均(72.23±2.15)岁；病程3～8个月，平均(5.86±1.53)个月。对照组患者年龄66～78岁，平均(72.09±2.16)岁；病程4～9个月，平均(5.73±1.46)个月。两组患者的年龄和病程比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，且在征得受检者本人及家属的同意下进行。

1.2 观察指标与检测方法 (1)比较两组受检者的血清前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺特异性抗原密度(PSAD)和高迁移率族蛋白(HMGB1)水平。所有受检者均于清晨空腹抽取静脉血5 mL，在1 h内利用离心机以3 000 r/min，离心半径15 cm处理10 min后分离血清，将血清样本放置于-20℃环境中待测。利用美国雅培公司Ci8200型全自动生化免疫分析仪检测PSA值，检测试剂盒为上海信裕生物科技有限公司生产，PSA参考值为0～4 ng/mL，具体操作步骤严格按照说明书进行，所有操作均由同一名专业医师进行。采用双抗体夹心ELΙSA试剂盒(R&D公司)检测HMGB1水平，重复检测3次，最终结果取3次平均值，具体操作步骤严格按照说明书进行，所有操作均由同一名专业医师进行。在受检者膀胱半充盈状态下，采用彩色B超经过腹部进行详细检查，测定其最大横径、前后径以及纵径，注意观察前列腺内是否有病灶或结节，前列腺体积计算公式：体积(cm3)=横径(cm)×前后径(cm)×纵径(cm)×0.52。PSAD=总PSA/前列腺体积(cm3)。(2)比较血清PSA、PSAD、HMGB1单独诊断与联合诊断前列腺癌情况。

1.3 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组间均数比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，采用ROC曲线评价血清PSA、PSAD、HMGB1对老年前列腺癌患者的诊断价值，均以P＜0.05为差异具有统计学意义。采用χ2检验比较血清PSA、PSAD、HMGB1单独诊断与联合诊断情况，采用工作特征(ROC)曲线评价血清PSA、PSAD、HMGB1对老年前列腺癌患者的诊断价值。

2 结果

2.1 两组受检者的血清PSA、PSAD和HMGB1水平比较 研究组患者的血清PSA、PSAD和HMGB1水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组受检者的血清PSA、PSAD和HMGB1水平比较(±s)

表1 两组受检者的血清PSA、PSAD和HMGB1水平比较(±s)

组别研究组对照组t值P值例数80 80 PSA(ng/mL)48.23±7.56 2.12±0.28 54.515＜0.05 PSAD[ng/(mL·m3)]0.42±0.12 0.05±0.02 27.202＜0.05 HMGB1(ng/mL)55.23±11.12 9.45±2.45 35.960＜0.05

2.2 血清PSA、PSAD、HMGB1单独诊断与联合诊断前列腺癌情况比较 PSA单独检测前列腺癌的敏感度为54.16%、特异性为37.50%，PSAD单独检测前列腺癌敏感度为56.94%、特异性为50.00%，HMGB1单独检测前列腺癌敏感度为59.77%、特异性为62.50%，均明显低于三者联合检测84.72%的敏感度和87.50%的特异性，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2血清PSA、PSAD、HMGB1单独诊断与联合诊断前列腺癌情况比较

2.3血清PSA、PSAD、HMGB1单独诊断与联合诊断前列腺癌的ROC曲线分析 PSA、PSAD、HMGB1、联合诊断在ROC曲线下的面积分别为0.911、0.937、0.874、0.984，95%可信区间分别为0.893～0.935、0.915～0.952、0.794～0.902、0.932～0.993，根据ROC曲线可得前列腺癌诊断的最佳临界值分别为PSA＞8.47 ng/mL、PSAD＞0.17 ng/(mL·m3)、HMGB1＞7.38 ng/mL、联合诊断＞9.32 ng/mL，见图1。

图1 血清PSA、PSAD、HMGB1单独诊断与联合诊断前列腺癌的ROC曲线分析

3 讨论

前列腺癌是男性生殖泌尿系统常见恶性肿瘤之一，发病率存在地理和种族差异，虽然亚洲前列腺癌的发病率低于欧美国家，但近年来呈现明显上升趋势。目前，临床对于前列腺癌发病机制尚未明确，因患者早期临床症状主要为排尿困难及尿道刺激，如尿频、尿急、尿痛等，临床诊断经常与前列腺增生混淆[7]。研究表明，多数患者因排尿困难或尿路梗阻症状而就诊，但确诊时已处于中晚期，失去根治性治疗的机会，增加了治疗难度，严重影响患者生存质量。因此，提高前列腺癌早期诊断的准确率成为临床研究的重点[8]。

目前，临床中对于前列腺癌的早期诊断及筛查主要依靠PSA和直肠指诊[9]。PSA的主要功能是裂解精液中的凝胶蛋白，增加精子活力，具有较高的特异性，并且与前列腺细胞的生长具有较明显的相关性，在前列腺癌中会出现明显上升[10]。研究表明，虽然PSA是前列腺癌筛查的主要指标，但由于其具有器官特异性，在良性前列腺增生、前列腺炎症中均上升，因此其水平升高不一定代表前列腺癌。仅依靠PSA水平诊断前列腺癌具有一定比例的假阴性和假阳性，因此将其作为前列腺癌的早期诊断指标，缺乏足够的敏感性和特异性[11]。为进一步提高PSA诊断准确率，有学者提出将PSAD、HMGB1指标应用于前列腺癌患者的诊断中，认为将PSA、PSAD、HMGB1三者联合用于诊断前列腺癌可提高诊断准确率，具有较高的参考价值。PSAD主要指血清PSA的浓度与单位体积前列腺之间的关系，以血清PSA值与体积的比值表示[12]。资料表明，PSAD在前列腺增生或前列腺癌患者中均呈高表达水平，国内外PSAD的参考值为＜0.15 ng/(mL·cm3)，若PSAD表达水平过高，超过正常值水平，则需要采取必要的前列腺穿刺活检。研究表明，能够排除前列腺大小对PSA的影响，能客观反映前列腺疾病的性质及破坏程度，对前列腺癌的手术治疗及预后均发挥重要价值[13-14]。

HMGB1是前列腺癌疾病主要肿瘤标志物，最初是从小牛胸腺中提取而来，用于鉴别肿瘤疾病，因其相对分子量较小，在聚丙烯酰胺凝胶电泳时快速迁移而得出[15]。炎性在良性前列腺癌的发病过程中发挥重要作用，HMGB1属于一种重要的晚期炎症因子，当组织或细胞受到刺激后HMGB1被分泌至细胞外，诱导炎症因子大量产生[16]。资料表明，HMGB1家族根据蛋白分子量大小以及DNA结合特性，可以分为HMGB1、HMGB2、HMGB3，其中HMGB1因其含有丰富的高迁移率组族蛋白，在淋巴结组织或脑组织中分布较广[17]。研究表明，HMGB1参与多种生物学过程中，同时与肿瘤的发生、发展、转移以及浸润密切相关。HMGB1在前列腺癌中呈高表达水平，可诱导细胞分化、细胞增殖、细胞迁移以及抑制细胞凋亡等作用，被认为是判断前列腺癌的有效指标。有学者提出，HMGB1能够成为多种疾病治疗的新靶点[18-19]。

本研究对前列腺癌患者PSA、PSAD、HMGB1的表达水平进行分析研究，旨在提高临床诊断前列腺癌的准确率。研究结果表明，前列腺癌患者血清PSA、PSAD和HMGB1水平均明显高于健康人群。PSA单独检测敏感度为54.16%、特异性为37.50%，PSAD单独检测敏感度为56.94%、特异性为50.00%，HMGB1单独检测敏感度为59.77%、特异性为62.50%，均明显低于三者联合检测84.72%的敏感度和87.50%的特异性。PSA、PSAD、HMGB1、联合诊断在ROC曲线下的面积分别为0.911、0.937、0.874、0.984，95%可信区间分别为 0.893～0.935、0.915～0.952、0.794～0.902、0.932～0.993，根据ROC曲线可得前列腺癌诊断的最佳临界值分别为PSA＞8.47 ng/mL、PSAD＞0.17 ng/(mL·m3)、HMGB1＞7.38 ng/mL、联合诊断＞9.32 ng/mL。

综上所述，老年前列腺癌患者血清PSA、PSAD、HMGB1水平明显升高，血清PSA、PSAD、HMGB1水平监测对于老年前列腺癌的诊断具有重要意义，且联合诊断具有更高的敏感度和特异性，对于疾病的预防和治疗具有临床应用价值。