临床药师参与老年肺部感染合并结构性肺病患者会诊的回顾性分析

王小营，李忠东

(国家电网公司北京电力医院，首都医科大学电力教学医院药剂科，北京100073)

结构性肺病是指肺部结构发生不可逆改变的肺疾病。随着疾病进展，患者可逐渐出现气道纤毛功能受损、气道重塑等，导致气道自净能力下降，病原菌易发生定植。细菌定植后可进一步破坏气道上皮细胞和纤毛功能，导致黏膜损伤及炎症的发生，进一步加重病情，加之患者治疗过程中长期或反复使用抗菌药物及激素，易诱发耐药菌感染，特别是铜绿假单胞菌感染[1]。

国家电网公司北京电力医院住院患者以老年人居多。老年人免疫功能下降，合并基础疾病较多，常因长期卧床、吞咽功能障碍等原因反复罹患肺部感染，加之此类患者自主咳痰能力差，病原学检查难度较大且存在滞后性，给经验性抗感染治疗提出了更高的要求。

临床会诊是临床药师的重要职责之一，医师遇到疑难病例时常邀请临床药师会诊。在抗感染会诊中，临床药师根据患者的临床表现及病理生理特点、流行病学特点、细菌培养及药敏试验结果，结合自身临床药学知识和经验制订抗感染方案。本文总结本院临床药师针对老年结构性肺病患者开展的抗感染会诊的经验，以期为提高该类患者的治疗有效率、促进临床合理用药提供参考，也为广大临床药师深入临床，参与临床治疗团队，开展更高层次的临床药学实践提供借鉴。

1 资料和方法

1.1 资料来源 收集2018年9月-2019年9月临床药师对住院患者开展的200多例次抗感染会诊病例资料，筛选出诊断中包含慢性支气管炎、阻塞性肺气肿、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、支气管哮喘、支气管扩张症等疾病的病例，通过查阅电子病历系统，将相关患者的基本信息、诊断、会诊原因、会诊方案、病情转归等录入Excel表格，对病例进行回顾性分析。

1.2 判断标准 根据会诊后患者的一般状况、症状、体征及检查结果，结合临床医师的反馈，综合判断临床药师会诊方案的治疗效果。疗效评价分为有效(病情有所好转，可以出院或进行后续治疗)、无效(用药后病情未见好转)、无法判定(因拒绝治疗、转院或突然死亡等原因导致的治疗时间不足)等。

2 结 果

2.1 会诊例次及患者基本情况 2018年9月-2019年9月，本院临床药师共参与结构性肺病患者抗感染会诊29例次，涉及患者22例，其中男性14例(63.6%)、女性8例(36.4%)。22例患者均为老年人，其中年龄最大96岁，最小66岁，平均年龄(82.3±8.7)岁，年龄≥80岁者16例(72.7%)。

本文统计的会诊病例均为临床药学专科会诊，不含全院多学科会诊。29例次会诊的模式均为临床药师在会诊中制订或调整抗感染药物治疗方案。会诊的22例患者均涉及肺部感染，其中1例为肺部感染合并泌尿系统感染，1例为肺部感染合并血流感染。

29例次涉及22例患者的会诊中，9例次(6例患者)为临床药师参考具体病原菌及其药敏试验结果为其制订治疗方案(9/29，31.0%)，其中含抗感染会诊并药品不良反应(adverse drug reactions，ADRs)的识别与处理1例次。病原学培养获得的细菌均为多重耐药(multi-drug resistant，MDR)菌，甚至为广泛耐药(extensively drug resistant，XDR)菌。针对肺炎克雷伯菌并铜绿假单胞菌感染的会诊4例次(44.4%)、针对肺炎克雷伯菌并屎肠球菌感染的会诊2例次(22.2%)、针对鲍曼不动杆菌的会诊1例次(11.1%)、针对嗜麦芽窄食单胞菌的会诊1例次(11.1%)、针对李斯特菌的会诊1例次(11.1%)。20例次(16例患者)的会诊为未知病原菌的经验性会诊(20/29，69.0%)，其中含抗感染会诊并ADRs的识别与处理1例次(5.0%)、抗感染经验会诊并潜在药物不良相互作用的识别与处理1例次(5.0%)。

22例患者所罹患的结构性肺病中，9例患者诊断中仅含慢性支气管炎，7例患者仅含COPD，4例患者同时含COPD和慢性支气管炎，1例患者同时含COPD、慢性支气管炎、哮喘，1例患者同时含COPD、慢性支气管炎、哮喘和支气管扩张。

22例患者均合并了高血压、冠心病、糖尿病等慢性疾病。根据Cockcroft-Gault公式计算患者的肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)，采用Child-Pugh评分评价患者的肝功能。22例患者中，心、肝、肾功能均正常者4例(18.2%)；心、肝功能正常并肾功能不全者5例(22.7%)；肝、肾功能正常并心功能不全者3例(13.6%)；肝功能正常并心功能不全、肾功能不全者10例(45.4%)。

2.2 会诊意见采纳情况及患者病情转归 29例次会诊中，临床药师的会诊意见被临床医师采纳并执行共计28例次，采纳率为96.6%(28/29)。临床药师对全部会诊病例均进行了7～14 d的跟踪与药学监护。经治疗， 21例会诊意见被采纳的病例中，17例病情好转，好转率为81.0%(17/21)；病情未见明显好转2例，均为危重患者，占9.5%(2/21)；2例患者因治疗时间不足无法评估，占9.5%(2/21)。临床药师参考已知病原学结果开展的抗感染会诊病例信息见表1，临床药师开展的未知病原菌的经验性抗感染会诊病例信息见表2。

表1 临床药师参考已知病原学结果开展的抗感染会诊病例信息Table 1 Information of anti-infective consultation cases with the involvement of clinical pharmacists in reference to known pathogens

表2 临床药师开展的未知病原菌的经验性抗感染会诊病例信息Table 2 Information of empirical anti-infective consultation cases with the involvement of clinical pharmacists in reference to unknown pathogens

3 讨 论

3.1 会诊意见采纳情况及转归分析 在本文统计的针对结构性肺病合并肺部感染的会诊案例中，医师对临床药师会诊方案的采纳率为96.6%，有1例次会诊意见未被医师采纳，该患者后来因感染加重，最终死亡。在抗感染治疗中，有效抗感染治疗时机越早，抗感染疗效越好，患者生存率越高；反之，有效抗感染治疗开展过晚，即使药物选择恰当，仍可导致住院时间延长、病死率升高等不良后果[2]。本文统计的22例患者会诊后好转率为81.0%，有2例患者抗感染方案的疗效无法评估，原因是其中1例患者会诊次日死亡，另外1例为患者治疗不足48 h即出院。

(续表2)

3.2 临床药师抗感染治疗策略分析 在目标性抗感染会诊中，分别对肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌导致的肺部感染开展了治疗。根据中国细菌耐药监测网2019年数据，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为25.3%和26.8%[3]。耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌(carbapenem resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)对多黏菌素、替加环素耐药率低，指南中推荐使用以替加环素或多黏菌素为基础的多药联合方案治疗[3-4]。多黏菌素因肾毒性不宜用于肾功能衰竭患者，而替加环素主要经胆道排泄，因此在实际会诊案例中，临床药师针对患者高龄、肾功能重度不全等特点，选择了替加环素联合美罗培南的治疗方案，同时延长美罗培南输注时间至3 h，以治疗最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)高于一般药敏折点的G-杆菌所致的感染[5]，以降低药物的肾毒性，后续治疗效果较好。

鲍曼不动杆菌感染的危险因素包括长期住院、入住监护室、接受机械通气、侵入性操作、抗菌药物暴露和严重基础疾病等，因其易发生耐药，其治疗原则为根据药敏试验结果选药、联合用药、采用较大剂量、较长疗程用药等[6]。中国细菌耐药监测网数据显示，鲍曼不动杆菌对多黏菌素、替加环素耐药率低，除此以外，米诺环素、头孢哌酮钠舒巴坦钠为对鲍曼不动杆菌敏感度最高的药物[3]，也是会诊病例中抑菌圈直径较大的2种药物。磷霉素通过抑制细菌细胞壁肽聚糖单体的合成发挥抗菌作用，对细菌细胞壁的完整性具有破坏作用， 与其他作用机制的抗菌药物联用可起到协同作用。

在实际会诊案例中，针对XDR鲍曼不动杆菌感染，临床药师参考抑菌圈大小、药物的药理特点，制订了具有协同抗菌作用的头孢哌酮钠舒巴坦钠+米诺环素+磷霉素的治疗方案，后续治疗效果良好，同时极大地减轻了患者的经济负担。嗜麦芽窄食单胞菌属于条件致病菌，其导致的感染以下呼吸道感染最为常见，特别是对于罹患结构性肺病如COPD的患者。慢性呼吸道疾病、免疫功能低下、重度营养不良、低蛋白血症、肿瘤化疗、长期入住重症监护病房、气管插管或切开、留置中心静脉导管、长期接受广谱抗菌药物(尤其是碳青霉烯类药物)是嗜麦芽窄食单胞菌感染的危险因素[7]。

在实际会诊案例中，患者因长期住院、肺部基础疾病、暴露于碳青霉烯类药物等多种原因导致嗜麦芽窄食单胞菌感染，临床药师根据药敏试验结果选择了左氧氟沙星+米诺环素的方案，治疗效果良好。值得注意的是，由于嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类药物天然耐药，碳青霉烯类药物暴露是筛选出嗜麦芽窄食单胞菌并导致感染的重要诱因，因此，临床需加强包括碳青霉烯类在内的抗菌药物的合理使用，以延缓和减少耐药菌株的产生[7]。

铜绿假单胞菌是环境菌之一，也是医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)最常见的条件致病菌，具有易定植等特点[8]。COPD常由慢性支气管炎或哮喘发展而来[9]，当患者病情进展到一定程度时，可出现不完全可逆的气流受限，细菌容易在肺部定植，反复发生感染[1]。结构性肺病(如支气管扩张、COPD)患者是铜绿假单胞菌感染的高发人群，对于肺部感染伴结构性肺病患者，无论是社区获得性还是医院获得性，治疗时均应覆盖铜绿假单胞菌。铜绿假单胞菌可通过产生灭活酶、降低细胞膜通透性、改变靶点、产生细菌生物被膜等方式发生耐药，是临床常见的耐药菌[8]。

本院住院患者以老年合并多种基础疾病人群居多，该类人群多存在免疫力低下、皮肤黏膜屏障破坏、长期住院、抗菌药物暴露、自主咳痰能力差等特点，易因误吸及细菌定植导致肺部感染，且难以获得准确的病原学结果，临床多采用经验性治疗。临床药师发现，对该类患者进行覆盖铜绿假单胞菌的治疗时，常需根据患者的实际病情针对耐药病原体甚至耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(carbapene-resistantPseudomonasaeruginosa，CRPA)联合用药，单药疗效较差。经验性抗感染通常为具有抗假单胞菌活性作用的β-内酰胺类+喹诺酮类或氨基糖苷类，其中，具有抗假单胞菌活性作用的β-内酰胺类包括哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢他啶、头孢吡肟、美罗培南、亚胺培南等，喹诺酮类包括环丙沙星和左氧氟沙星，氨基糖苷类包括阿米卡星、庆大霉素等。铜绿假单胞菌可产生生物被膜，联用磷霉素可增加抗菌药物对生物被膜的穿透性，发挥协同作用[10]；虽然头孢菌素类与美罗培南均作用于青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins，PBPs)，但是头孢菌素类主要与PBP-1、PBP-3结合，美罗培南与PBP-1、PBP-2、PBP-3均能结合，与PBP-2亲和力最强，因此，头孢菌素类与美罗培南也有协同作用[11]。针对CRPA或XDR铜绿假单胞菌，还可使用以多黏菌素为基础的联合用药方案[4]。在覆盖铜绿假单胞菌的经验性会诊中，临床药师使用β-内酰胺类+喹诺酮类方案8例次、β-内酰胺类+磷霉素方案4例次、β-内酰胺类+喹诺酮类+磷霉素方案1例次、β-内酰胺类联用方案1例次、多黏菌素+β-内酰胺类方案1例次；因患者病情相对较轻或降阶梯治疗使用β-内酰胺类单药治疗3例次。

此外，临床药师发现，在反复住院、长期使用广谱抗菌药物(特别是碳青霉烯类和喹诺酮类)等情况下，患者在罹患铜绿假单胞菌感染的同时可并发耐药的肺炎克雷伯菌感染。会诊案例中，1例患者初始采用了β-内酰胺类+喹诺酮类方案治疗效果不佳，临床药师调整为替加环素+美罗培南方案后治疗效果良好。需要注意的是，替加环素、喹诺酮类等药物可导致消化道刺激的ADRs，增加患者发生呕吐、误吸的风险，增加治疗难度。除此之外，磷霉素可导致高钠血症且入液量较大；亚胺培南西司他丁钠及喹诺酮类药物可导致中枢神经系统ADRs，不适用于卒中急性期、卒中邻近皮层或有癫史的患者[12]；氨基糖苷类药物有肾毒性，用药前应充分评估患者心、肝、肾等功能，在患者机体能耐受的前提下选用，并需采用如测定血药浓度、加强水化、调整用量或联合用药等措施，降低药物对机体的伤害；碳青霉烯类可导致丙戊酸血药浓度降低至有效浓度以下，增加癫患者癫发作的风险。会诊案例中，2例次为抗感染会诊并ADRs的识别与处理，均为替加环素导致的食欲不佳、恶心、呕吐等胃肠道反应；1例次为抗感染会诊并不良药物相互作用的识别与处理，为美罗培南导致的丙戊酸血药浓度降低，临床药师予加用左乙拉西坦治疗，解决了临床实际问题。

在抗感染治疗特别是肺部感染的治疗中，痰液引流、留取合格的痰液标本进行细菌学培养、定期监测感染指标及影像学变化，以及如何减少误吸(包括减少药源性因素所致的误吸)不容忽视。在此基础上，临床药师优化抗感染治疗方案，有利于患者早日康复。随着本院临床药学工作的不断深入，临床药师在复杂感染病例的治疗中发挥着越来越积极的作用，也对临床药师的工作提出了更高的要求。临床药师需要掌握的专业知识不仅包含药学内容，也应包含大量临床医学知识。对抗感染专业临床药师来说，不但要熟悉常见细菌感染的诊断思维，而且要掌握其治疗思维，更要掌握临床药学思维如ADRs和药源性疾病的诊断思维[13]，才能更好地胜任工作。