低剂量替罗非班治疗急性缺血性脑卒中的疗效观察

甘壮钦，陈雪玲，符金岛，符小玉，程 飞，王诗淞，梁梅芳，杨 辉* （海南省琼海市人民医院.神经内科；.药学部，海南琼海 57400）

急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，约占我国脑卒中的74%，具有高患病率、高致死率、高致残率的特点，给患者的家庭和社会都带来沉重的负担[1]。急性缺血性脑卒中的特异性治疗方法主要是早期的静脉溶栓和血管内治疗[2‑4]，但是在临床工作中也会遇到超静脉溶栓、血管内治疗的时间窗以及不愿意选择静脉溶栓或血管内介入治疗的患者。尽管早期可选择阿司匹林或氢氯吡格雷甚至是双抗治疗，但仍有部分患者出现进展性脑卒中[5‑7]。替罗非班是一种高选择、作用迅速、可逆性的非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，已广泛用于冠状动脉粥样硬化性心脏病的治疗［8］。国内一些研究也证实1/2 常规剂量替罗非班在急性ST段抬高型心肌梗死的治疗中具有一定的疗效[9‑10]，而更低剂量的替罗非班对急性缺血性脑卒中是否一样具有疗效目前鲜少报道。作者对此进行了探讨，以期了解低剂量替罗非班在急性缺血性脑卒中治疗的有效性和安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月－2020 年6 月就诊于琼海市人民医院的140 例急性缺血性脑卒中患者。入选标准：（1）诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》的诊断标准[2]；（2）发病时间在48 h 内急性缺血性脑卒中患者；（3）不同意尿激酶及重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓、血管内介入手术治疗的患者；（4）签署知情同意书并接受随访者（或家属）。排除标准:（1）已知严重凝血功能障碍、血小板减少者；（2）阿司匹林、替罗非班等药物过敏者；（3）既往有颅内出血、颅内肿瘤、动脉瘤病史；（4）近3 个月有严重头颅外伤史或卒中史；（5）近3 周内有胃肠道或泌尿系统出血者；（6）合并肝、肾等脏器严重功能障碍者。140例患者随机分为治疗组和对照组，每组70 例。治疗组男49 例，女21 例，平均年龄（67.1±11.4）岁，发病时间（8.10±5.36）h，治疗前美国国家卫生研究所卒中量表(NIHSS)[11‑12]评分为（6.91±4.46）分，治疗前改良Rankin 评分(mRS)评分为（3.04±1.42）分；伴有高血压57 例，糖尿病20 例，冠状动脉粥样硬化性心脏病15例；前循环梗死47例，后循环梗死23例；超过75岁16例。对照组男45例，女25例，平均年龄（66.5±9.9）岁，发病时间（8.84±6.76）h，治疗前NIHSS 评分为（6.93±6.19）分，治疗前mRS评分为（2.80±1.54）分；伴有高血压49 例，糖尿病24 例，冠状动脉粥样硬化性心脏病10例；前循环梗死55例，后循环梗死15例；超过75岁患者12 例。两组患者的年龄、性别、发病时间、NI‑HSS 评分、mRS 评分、合并症比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究获本院伦理委员会的批准。

1.2 方法

两组患者均给予他汀类药物调脂稳斑、神经保护、改善侧支循环治疗。治疗组：替罗非班注射液(生产企业：远大医药有限公司，规格：5 mg/100 mL，批准文号：国药准字H20041165)微量泵入抗血小板聚集治疗，先静脉推注给药5µg/kg，5 min 推注完毕，继而微量泵入0.050～0.075 µg/(kg·min)，维持24～48 h 后桥接予阿司匹林肠溶片100 mg/d 联合氢氯吡格雷片75 mg/ d 抗血小板聚集；对照组：服用阿司匹林肠溶片（拜耳医药有限公司，批准文号：国药准字J20171021)100～300 mg/d治疗。

1.3 观察指标

记录两组患者治疗前以及治疗后第3、7、14 天的NIHSS 评分和mRS评分。疗效判定标准参照美国国立卫生院神经功能缺损评分进行评价[11‑12]:治愈：NIHSS评分降低>90%，无肢体残疾；显效：NIHSS 评分降低46%～90%，患者可存在肢体偏瘫；有效：NIHSS 评分降低18%～45%，存在明显偏瘫；无效：NIHSS评分降低不足18%。mRS 分数越高表明神经系统功能缺损越严重。统计两组患者的不良反应(如颅内出血、消化道出血、皮肤出血和血小板严重减少)。

1.4 统计学处理

统计分析采用SPSS 22.0 软件。计量数据以表示，采用单因素方差分析和t检验；有序分类资料采用秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效的比较

治疗组的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。

表1 两组患者临床疗效的比较 （例）

2.2 两组患者NIHSS和mRS评分的比较

两组治疗后7、14 d 的NIHSS 和mRS 评分均低于治疗前，且治疗组效果更显著（P<0.01 或0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后NIHSS和mRS评分的比较 (,n=70,分)

表2 两组患者治疗前后NIHSS和mRS评分的比较 (,n=70,分)

与同组治疗前比较：aP<0.05，bP<0.01；与对照组治疗后比较：cP<0.05，dP<0.01

2.3 两组不良反应发生情况的比较

治疗组出现颅内微出血1例，消化道出血2例，全身多处瘀斑1 例，对照组出现颅内微出血2 例，消化道出血1 例，无其他大出血情况。两组出血患者均为75 岁以上患者，两组出血风险差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

替罗非班是一种高选择、作用迅速、可逆性的非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，已广泛应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗，并得到了国内外冠状动脉粥样硬化性心脏病权威指南的推荐。但使用替罗非班注射液治疗急性缺血性脑卒中的临床经验仍相对不足，如《急性缺血性脑卒中血管内治疗中国指南2018》中仅推荐桥接治疗或血管内治疗围手术期使用。张光妍等[13]报道了小剂量替罗非班联合双抗血小板治疗进展性脑梗死的效果研究。目前，单纯使用低剂量替罗非班治疗发病48 h 内的急性缺血性脑卒中患者的研究较少，且大部分研究的给药维持剂量多是0.1µg/（kg·min）。蔡建英等[14]报道，替罗非班注射液在急性非ST 段抬高型心肌梗死的治疗中，常规剂量给药与低剂量给药疗效相当，但出血率更低。本研究结果发现，治疗组的NIHSS 和mRS 评分均明显低于对照组（P<0.05或0.01），提示低剂量替罗非班注射液治疗组的疗效更显著。虽然在急性缺血性脑卒中的抗血小板聚集药物中，有阿司匹林和氯吡格雷等疗效确切的经典药物，但是它们也存在药物使用的局限性。因为阿司匹林属于环氧化酶抑制剂，它的作用机制是通过抑制环氧酶活性而阻断血栓素A2的合成；而氢氯吡格雷属于G 蛋白偶联P2Y 受体12（P2Y12受体）拮抗剂，它的作用机制是通过阻断血小板的P2Y12受体抑制二磷酸腺苷诱导的血小板活化，以达到抗血小板聚集的作用。阿司匹林与氯吡格雷单独使用仅作用于血小板聚集的某个环节，未能够完全覆盖导致血小板聚集的所有的信号通路，会导致部分急性缺血性脑卒中患者的治疗效果受限。即使二者联合抗血小板聚集治疗，仍有一些患者会出现急性进展性脑卒中。另外阿司匹林和氯吡格雷均通过口服给药，药物的起效相对缓慢，血小板聚集不能迅速得到控制，而且急性缺血性脑卒中患者常存在吞咽功能障碍，难于耐受口服药物。替罗非班是一种非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，可静脉给药，半衰期短，起效时间约5 min，是选择性高、作用迅速的血小板抑制剂。它可以通过与血小板表面Ⅱb/Ⅲa 受体结合，抑制血小板聚集，从而改善血管再通率及患者神经功能障碍的症状。

出血及血小板减少是抗血小板聚集药物最主要的不良反应。由于替罗非班具有十分显著的抗血小板聚集作用，对抑制红色血栓形成和白色血栓形成有明显的效应，因此患者发生血小板减少和出血事件的概率大大增加[15]。但是本研究中治疗组的出血风险与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），且均为75岁以上患者，原因可能与药物的剂量少有关。

综上所述，低剂量替罗非班注射液治疗急性缺血性脑卒中效果确切，安全性较高，出血风险与使用阿司匹林抗血小板聚集治疗相当。