基于ASPECT评分的发病6～24 h急性颅内大血管闭塞血管内治疗研究

王曙光,樊 宇，姜长春

(1.包头医学院中心临床医学院，内蒙古包头 014040；2.包头市中心医院神经内科)

目前针对急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)的急性期最有效的治疗是新版指南推荐发病4.5 h内的溶栓治疗及6 h内的取栓治疗[1]。临床工作中，很大一部分患者在就诊时已超出指南推荐6 h机械取栓时间，根据指南推荐不适合溶栓治疗[2]。如果这些患者通过有效地检查推断明确梗死病灶范围，判断侧支循环情况，有可能通过血管开通治疗改善患者预后。发病时间在6～24 h的患者需要符合DAWN[3]或DEFUSE-3[4]研究标准进行血管内治疗(Endovascular Therapy，EVT)，而这两项研究入选标准的核心是通过RAPID软件计算的CT灌注成像(Computed Tomography Perfusion,CTP)或磁共振弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)存在较小的梗死核心及较大半暗带，但是RAPID软件价格昂贵，国内配备的医院较少，限制了这部分患者的治疗决策；现有的研究得出Alberta 卒中项目早期 CT 评分(Alberta Early Stroke Program CT Score, ASPECTS)[5-9]能较好的评估AIS梗死核心，结合患者的临床症状，如存在较小的梗死核心及较重的临床症状，提示可能存在缺血半暗带，可能从EVT中获益。

本研究通过基于非对比头颅非增强计算机断层扫描(Noncontrast Computed Tomography，NCCT)、CTA源图像(Computed Tomography Angiography-Source Image,CTA-Si)、DWI图像确定的ASPECT评分的简易程序，确定发病6～24 h颅内大血管闭塞的AIS患者进行EVT是否具有安全性及有效性，探索出一种适合在没有定量评估缺血半暗带的情况下，能够快速且有效筛选患者的方法。报告如下。

1 对象与方法

1.1对象 本研究纳入2012年1月至2020年10月入住包头市中心医院神经内科临床诊断为AIS(发病24 h内)并行EVT的患者。凡符合入选标准、不违反排除标准的病人均符合研究要求。(1)临床入选标准：①临床确诊AIS；②既往无明显功能障碍(mRS≤1)；③年龄≥18岁；④发病24 h内；⑤入选时美国国立卫生研究院卒中量表评分(National Institutes of Health Stroke Scale ，NIHSS)≥6分；⑥预期生存时间≥0.5年；⑦患者或患者授权委托人同意本研究的信息采集，并且已完善相关知情同意书。(2)影像入选标准：①经CT 血管成像(CT angiography ,CTA)或磁共振血管成像(Magnetic Reson- ance Angiography,MRA)证实，病变所在部位为颅内大血管闭塞导致AIS，包括颈内动脉、大脑中动脉M1段或M2段；②ASPECT评分≥6分。(3)临床排除标准：①未能控制的高血压(间隔至少10 min的三次重复测量确认的收缩压>185 mm Hg 或舒张压≥110 mmHg)；②基线血糖<2.7 mmol/L或>22.2 mmol/L；③AIS发病时伴发癫痫；④患者发病前有神经系统疾病或精神障碍疾病而影响病情评估；⑤存在可疑的细菌性心内膜炎或脓毒性栓子；⑥90 d内有过重大出血的相关疾病；⑦近3周内有消化或泌尿系统出血；⑧使用抗凝剂，INR>1.7；⑨确诊怀孕或育龄期的女性患者；⑩肾功能不全(Cr> 2.0 mg/dL (177 μmol/L) 或GFR<30 mL/min×1.73m2)；DSA检查禁忌，严重造影剂过敏或碘造影剂绝对禁忌。(4)影像排除标准：①CT或MRI提示颅内出血(微出血的患者可以入组)；②CTA/MRA提示颈内动脉夹层；③基于病史和CTA/MRA提示血管炎；④基于病史和CTA/MRA提示主动脉夹层。

1.2方法

1.2.1临床资料收集 依据患者的病史记录收集EVT前后的临床资料。包括患者的基线临床资料(年龄、性别、吸烟情况、脑血管病危险因素、基线NIHSS评分)，影像学资料(基线ASPECT评分)，围手术期和治疗相关信息(麻醉情况、闭塞部位、侧枝状态、补救措施、改良脑梗死溶栓治疗分级(modified Thrombolysis In Cerebral Infarction Score，mTICI)、机械取栓次数、手术相关并发症以及发病到股动脉穿刺时间段、股动脉穿刺到再通时间段等)均被录入到数据库中。由受过专业培训的神经内科医师记录基线NIHSS评分。在基线和EVT后24 h内复查头部CT。术后7 d、90 d随访及评分：进行改良Rankin量表评分(modified Rankin Scale，mRS)。

1.2.2影像学评估 EVT前后所有神经影像学数据资料均由3位不知道临床信息且经验丰富(其中1名具有超过10年的经验，另一名具有5年经验)的神经内科医师进行评估。所有患者行EVT之前的最后一次神经影像学数据资料行ASPECT评分。前循环ASPECT评分方法：在神经影像学数据资料上选取MCA供血区2个层面的10个区域，每个区域为1分，包括皮质下核团层面4个区域(尾状核C、豆状核L、内囊IC、岛叶I)和皮质层面6个区域(M1-M6)。后循环pc-ASPECT评分：左右丘脑和小脑以及大脑后动脉供血区域分别为1分，中脑或桥脑任何区域为2分，每累及1个区域扣除相应分数，满分10分 。

1.2.3临床结果评估 术后90 d的主要疗效结果指标是功能独立性。功能独立被定义为mRS为0-2分。mRS评分由经过专门训练的随访者使用标准化的面谈方式或通过电话对临床结果进行盲法评估。安全性结局为症状性颅内出血(symptomatic Intracranial Hemorrhage, sICH)。

1.2.4统计学分析 按照发病到股动脉穿刺时间分组：6 h组和6～24 h组。比较这两组患者行EVT后90 d的预后效果，在6～24 h组再按照mRS评分结果分析与预后相关因素。两组间的基线资料比较首先采用单变量分析，符合正态分布的计量资料比较采用两个独立样本的t检验，不符合采用两个独立样本的Mann-Whitney U 检验;计数资料比较采用 Pearson卡方检验或Fisher’s精确概率法。将单因素分析的混杂因子与相关的基线变量(P<0.05)全部纳入到 Logistic 回归方程中，计算与预后相关因素的优势比(OR)和95 %可信区间(CIs)，以P<0.05为差异具有统计学意义。所有的数据使用SPSS 26.0软件进行统计分析。

2 结果

2012年1月至2020年10月之间，包头市中心医院神经内科临床诊断为颅内大血管闭塞的AIS并行EVT患者共409人，剔除数据丢失7例、发病时间超过24 h行EVT 33例，共369例纳入本研究。见图1。

图1 患者筛选情况

2.1入组对象的基线资料及临床资料的比较 所有入组患者中先分组为发病6 h组及发病6～24 h组。发病6 h组有166人，发病6～24 h组的病人有203人。6～24 h组患者年龄较6 h组年轻(60岁 vs 64岁，P=0.009)，6～24 h组男性患者比例低于6 h组(71.4 % vs 60.2 %，P=0.024)，6～24 h组患者发病前有更多患者合并有高脂血症(6.0 % vs 1.8 %，P=0.038)，发病6 h组更多的合并有冠心病(17.7 % vs 28.9 %，P=0.011)及心房颤动(16.7 % vs 29.5 %，P=0.003)，6～24 h组患者为进展性卒中的比例较高(26.6 % vs 14.5 %，P=0.004)，6～24 h组患者存在颅内动脉粥样硬化(Intracranial Atherosclerosis，ICAS)的比例较6 h组高(68.5 % vs 34.9 %，P=0.000)。6～24 h组患者的基线NIHSS 评分中位数为13 (IQR，9-16)，ASITNSIR分级中位数为0(IQR，1-2)，ASPECT评分中位数为7(IQR，6-8)，术后即刻NIHSS评分中位数为11 (IQR，7-15)，术后24 h NIHSS评分中位数为10(IQR，6-15)。6 h组患者的基线NIHSS 评分中位数为13 (IQR，10-15.25)，ASITNSIR分级中位数为0(IQR，1-2)，ASPECT评分中位数为8(IQR，6-9)，术后即刻NIHSS评分中位数为11 (IQR，7-14)，术后24 h NIHSS评分中位数为10.5(IQR，5-14)，余基线资料的组间差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 6 h与6～24 h组基线信息比较

2.2入组对象的手术信息的比较 发病6～24 h组的血管再通率(mTICI 2b-3级)92.1 %，sICH比例为8.4 %，机械取栓次数中位数为2 (IQR,1-2)，股动脉穿刺到再通时间中位数为81min (IQR,62-124) 。发病6 h组的血管再通率(mTICI 2b-3级)89.2 %，机械取栓次数中位数为1.5 (IQR,1-2.25)，股动脉穿刺到再通时间中位数为88 min (IQR,60-128.5)，sICH比例为13.3 % 。6～24 h组补救治疗比例高于6 h(47.3 % vs 26.1 %，P=0.002)，其中补救支架置入比例(26.6 % vs 15.7 %，P=0.011)、球囊扩张比例均高于6 h组(38.4 % vs 24.7 %，P=0.005)。两组间麻醉信息、使用替罗非班及手术操作相关并发症差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 6 h与6～24 h组手术信息比较

2.3入组对象的预后的比较 发病6～24 h组与6 h组的主要临床结局(90 d的mRS 评分)在校正潜在性混杂因素后进行统计分析。两组单因素分析比较时没有差别。多因素分析模型1在校正了年龄、性别、NIHSS评分、ASPECT评分后比较两组之间的90 d功能独立(OR=0.696，95 % CI为0.439～1.104；P=0.124)及良好预后(OR=0.750，95 % CI为0.453～1.241；P=0.264)没有差别。多因素分析模型2在校正了单因素年龄、性别、NIHSS评分、ASPECT评分、高脂血症、心房颤动、冠心病、进展性卒中、病变部位、存在ICAS、补救支架置入、球囊扩张后比较两组之间的90 d功能独立(OR为0.579，95 %CI为0.300～1.116；P=0.103)及良好预后(OR=0.965，95 % CI为0.482～1.932；P=0.920)没有差别。见表3、表4。

表3 6 h与6～24 h组90 d临床结局单因素比较

表4 6 h与6～24 h组90 d临床结局多因素分析比较

2.4两组患者90 d时mRS评分的分布 总体而言，有51.1 %患者达到了良好预后的结果(mRS 0～2)，有48.9 %的患者预后不良(mRS 3～6)。在6 h内的166例患者中有89例(53.6 %)达到了良好预后效果，而在6～24 h的203例患者中有100例(49 %)达到了良好预后效果。但这两组之间的结果没有统计学差异(P>0.05)。本研究中总体死亡率为14.0 %(52/369)。见图2。

图2 全部入组患者90 d时mRS评分

2.56～24 h组的多因素 Logistic 回归分析 评估6～24 h组中患者的临床预后相关因素进行Logistic 回归分析，可发现低龄、吸烟史、低基线NIHSS评分、高ASPECT评分、较少机械取栓次数与术后90 d的良好预后结果相关(P<0.05)，患者的功能独立的发生率明显增加。见表5。

表5 发病6～24 h患者功能独立预后的多因素分析

3 讨论

2015年的5项对AIS大血管闭塞EVT的研究[10-14]取得阳性结果，开启了EVT新征程，随即美国及我国的指南均高级别推荐了发病6 h内AIS颅内大血管闭塞行EVT。五大研究的荟萃分析[15]结果显示，EVT的良好预后比率为46.0 %，(P<0.0001)，sICH比率为4.4 %(P=0.81)，死亡率为5.3 %(P=0.16)。在我们单中心研究的全部入组患者中，良好预后比率为51.1 %，sICH比率为10.6 %，死亡率为14.0 %，与五大研究良好预后相似，但sICH及死亡率稍高，可能与我们入选标准存在差别，我们的入选标准更接近真实世界情况。

在实际的临床工作中，6 h内能够到达医院得到救治的患者毕竟只占很小的比例，超过6 h的患者是否适合EVT一直存在争议。临床实践中发现这部分患者如果进行EVT，也是有一部分患者能够获益的。2018年发表的DAWN[3]和DEFUSE-3[4]研究通过定量的影像学筛选合适的EVT患者，将治疗时间窗口延长到24 h以及16 h，进一步扩大了EVT的时间窗，使更多的患者从EVT中获益。这两项研究入选标准核心是通过RAPID软件定量计算的CTP或DWI的梗死体积及半暗帯，如果核心梗死<70 mL，半暗帯≥15 mL，当存在缺血/梗死核心比≥1.8时适合EVT。

RAPID软件在国内并没有普及，且安装使用费用较高，所以DAWN[3]及DUFUSE 3研究[4]的筛选标准不适合国内大多数医院进行合适的患者筛选。我们中心从2012年开始探索EVT，通过ASPECT评分快速安全有效的筛选患者。ASPECT评分作为一种方便、快捷、廉价的半定量的量表，临床上用于评估梗死核心[16]，它的操作性和实用性弥补了CTP等依赖专业技术人员来执行或需要图像处理来解释的短板，能够代替耗时且复杂的处理软件，是一种闭塞血管再通前预测脑组织梗死核心大小的一种敏感而特异的评测量表。2015年初发表的5项[10-14]EVT治疗组优于单纯药物治疗组结果的随机试验，除了MR CLEAN研究[10]外，其余4项研究[11-14]均对核心梗死有明确论述；一种应用NCCT/MRI DWI评估ASPECT评分的研究[17-18]，ASPECT评分≥6分证明有核心梗死。这说明 ASPECT评分在一定程度上可以反映出受损脑组织体积。一项基于五大研究的所有入组患者术前影像荟萃分析[15]显示,前循环ASPECT评分≥6分患者行EVT能够显著获益。之前的研究[19-21]已经报道治疗前的pc-ASPECT评分是急性椎基底动脉闭塞患者功能独立的预测因子。近期我国的一项研究[22]表明通过临床-ASPECT评分不匹配指导AIS前循环主干闭塞8～14 h后同CTP相比较，经评估ASPECT评分后行EVT是安全且有效的。

AIS发病时间越短，脑组织坏死面积越小，ASPECT评分越高。ESCAPE研究[12]及SWIFT PRIME研究[13]的纳入标准均为ASPECT评分≥6分。2019年AIS大血管闭塞性EVT中国专家共识(2019年修订版)[1]推荐：对于ASPECT评分≥6分的急性前循环大血管闭塞性AIS患者EVT获益明确，ASPECT评分<6分的患者是否获益仍有待于进一步评价。Mourand等人[23]发现pc-ASPECT评分方面与良好的预后无关，造成这种差异的原因可能是不同的成像方法和(或)对症状出现时间不同的定义。

本研究中发现，根据我们的筛选标准，ASPECT评分≥6分的患者，在6～24 h行EVT能获得与发病6 h患者相同的有效性，且没有增加出血风险。6～24 h的患者NCCT已经能较清楚的显示梗死核心，增加了ASPECT评分的准确性和评估者之间的一致性，半定量的评估梗死核心体积，快速决策治疗，对筛选患者具有极大帮助，具有很好的推广价值。

本研究得出ASPECT评分用于筛选发病6～24 h的颅内大血管闭塞的AIS患者行EVT同样有效，为患者提供及时、安全、可行的治疗。

本研究也存在不足之处。首先，这是一个单中心的研究，因此可能存在系统偏差；其次，本研究大多数的患者都来自内蒙古西部地区，我们的结果可能会受到民族及地域因素的影响，所以结果可能缺乏概括性，代表性不够强。