孕期增重与儿童肥胖的研究进展

刘 峥，金楚瑶，王海俊

(北京大学公共卫生学院妇幼卫生学系，北京 100191)

儿童肥胖是全球公共卫生问题。识别生命早期危险因素，对于肥胖防控关口前移尤为重要和紧迫。动物研究显示，母亲孕期过度喂养可能影响子代下丘脑食欲调节系统的发育[1]和瘦素合成[2]，上调参与脂肪生成的基因[3]。人群研究显示，母亲孕期增重(gestational weight gain,GWG)过多可能增加儿童超重肥胖的发生风险[4]。因此，GWG是重要的、可干预的影响儿童肥胖的生命早期危险因素之一。到目前为止，GWG与儿童肥胖仍有较多研究问题尚待梳理。本文通过总结近期发表的队列和随机对照干预研究，首先总结GWG与儿童肥胖的关联，然后分析GWG与儿童肥胖的因果关系，最后探讨孕期干预对儿童肥胖的作用，以期为今后相关研究的开展提供科学依据。

1 GWG与儿童肥胖的关联

1.1 GWG与0～6岁儿童肥胖的关联

Broskey等[5]分析GWG与16 218名中国天津儿童出生体重的关联。研究者将GWG划分为“孕前期”(孕24～27周体重-孕12周之前体重)与“孕后期”增重(孕32～36周体重-孕24～27周体重)，并根据孕前期或孕后期增重不足、适宜、过多将GWG模式划分为9类。研究发现，不管“孕后期”增重情况如何，“孕前期”增重过多均会增加大于胎龄儿(large-for-gestational-age，LGA)的发生风险[5]。另一项德国的研究通过结构方程模型拟合孕早、中、晚期和孕期总增重对7 313名儿童(平均年龄为5.81岁)身体质量指数(body mass index,BMI)Z评分的直接作用和间接作用(见图1)，结果发现孕早、中、晚期增重对儿童BMI Z评分均有作用，孕早期和孕中期增重对儿童BMI Z评分的直接作用和间接作用各占一半，而孕晚期增重的作用则完全是间接作用(即：孕晚期增重对儿童BMI Z评分的作用被孕期总增重所介导)[6]。该研究还将研究人群分为：①孕早期和(或)孕中期增重过多；②孕早期和孕晚期均未增重过多。对于①，孕晚期增重未过多(相比于孕晚期增重过多)者发生儿童超重的风险降低(OR=0.64,95%CI： 0.47～0.85)；对于②，孕晚期增重未过多者发生儿童超重的风险也降低(OR=0.73，95%CI:0.53～0.99)[7]。研究者对于上述两项研究结果的解读是，即使孕早期或孕中期增重过多，避免孕晚期增重过多依然可以预防儿童超重[6-7]。另一项希腊研究在977名0～4岁儿童中测量了多个时点的肥胖相关指标，结果发现，孕早期增重每增加200g/周，2～4岁儿童的超重肥胖风险增加(2岁：RR=1.25，95%CI：1.09～1.42；4岁：RR=1.15，95%CI：1.05～1.25)，并且4岁时的高腰围(RR=1.13，95%CI：1.04～1.23)和高皮褶厚度风险增加(RR=1.15，95%CI：1.02～1.29)，未发现孕早期增重对LGA的作用；而孕中期和孕晚期增重每增加200g/周，LGA风险增加(RR=1.22，95%CI：1.02～1.45)，未发现孕中期和孕晚期增重与出生后超重肥胖有关。

注：黑色实线代表直接作用；蓝色虚线代表间接作用。

综上所述，孕期全周期(包括孕早、中、晚期)增重过多可能增加学龄前儿童发生肥胖的风险；孕早期增重过多对出生后超重肥胖的作用可能更大；即便如此，预防孕晚期增重过多对于预防学龄前儿童超重肥胖仍有积极作用。

1.2 GWG与6～18岁儿童肥胖的关联

Widen等[8]在323名美国7岁儿童中发现，GWG过多者的后代儿童BMI Z评分增加0.44(95%CI：0.20～0.68)，体脂肪增加2.23%(95%CI:0.97%～3.49%)，腰围增加2.85cm(95%CI:1.07～4.62)；GWG每增加1kg，BMI Z评分、体脂肪和腰围分别增加0.02(95%CI：0.01～0.04)、0.14%(95%CI:0.06%～0.22%)和0.19 cm(95%CI:0.08～0.30)。另有研究同时关注了孕前BMI、GWG和产后体重滞留，通过潜分类增长模型(Latent Class Growth Model，LCGM)拟合从孕前至产后6～24月多个时点下4 436名母亲体重的变化轨迹，结果发现，体重变化轨迹处于最高位的孕妇其后代在6～11岁(RR=2.39,95%CI:1.97～2.89)和12～19岁(RR=2.74，95%CI:2.13～3.52)发生肥胖的风险增加[9]。有趣的是，研究者进一步根据孕前是否超重肥胖、GWG是否过多和产后体重滞留是否过多将母亲体重变化轨迹划分为8类，结果发现，对于孕前超重肥胖者，不论GWG和产后体重滞留是否过多，后代发生肥胖的风险增加50%～200%，而对于孕前非超重肥胖者，仅当同时发生了GWG过多和产后体重滞留过多时，其后代肥胖风险增加。研究者还发现，孕前超重肥胖但未发生GWG过多且产后未发生体重滞留过多者，其后代发生肥胖的风险高于孕前未超重肥胖但GWG过多且产后体重滞留过多者[9]。研究者推论，相比于GWG过多和产后体重滞留，孕前超重肥胖可能是影响儿童肥胖的更为关键的因素[9]。Diesel等[10]在514名美国10岁和16岁儿童中发现，相较于GWG Z评分为0(相当于孕40周增重27kg)，GWG Z评分为1.5(相当于孕40周增重30kg)的孕妇后代在16岁发生肥胖的风险增加(RR=1.81,95%CI:1.21～2.68)，未发现GWG Z评分小于0与儿童肥胖的发生风险有关。

综上所述，母亲GWG过多会增加后代在学龄期、青春期和青少年时期发生肥胖的风险。孕期不同阶段增重过多对儿童在学龄期及以后发生肥胖的风险是否不同尚缺乏研究。

1.3 GWG与多个时点下儿童生长发育轨迹的关联

有研究者关注GWG与多个时点下儿童生长发育轨迹的关联。Montazeri等[11]将2 051名西班牙儿童BMI Z评分在0～4岁之间的变化轨迹通过LCGM分为5类：高出生体重及出生后BMI快速增长、高出生体重及出生后BMI缓慢增长、低出生体重及出生后BMI快速增长、平均出生体重及出生后BMI缓慢增长、低出生体重及出生后BMI缓慢增长，以平均出生体重及出生后BMI缓慢增长这一类为参照组，研究者发现GWG过多孕妇的后代更易形成高出生体重及出生后BMI快速增长这类生长轨迹(OR=2.14，95%CI:1.53～2.97)，而GWG过少者的后代更易形成低出生体重及出生后BMI缓慢增长这类生长轨迹(OR=1.50，95%CI:1.07～2.10)[11]。Giles等[12]通过LCGM将557名澳大利亚儿童BMI Z评分在0～3.5岁之间的变化轨迹分为低速、中等、高速和加速4类，研究者未发现GWG与儿童BMI Z评分的变化轨迹有相关性。

1.4孕前BMI与GWG对儿童肥胖的交互作用

关于孕前BMI与GWG对儿童肥胖的交互作用，不同研究之间的结果尚不一致。Jacota等[13]在1 069名法国5～6岁儿童的研究发现，GWG与儿童BMI Z评分呈现正相关，GWG每增加1kg，儿童BMI Z评分增加0.014(标准误：0.006)；相比于孕前BMI≥18.5kg/m2者，这种关联在母亲孕前BMI<18.5kg/m2者中更加突出[0.049(标准误：0.017)]。Diesel等[10]发现GWG过多与514名10岁和16岁儿童肥胖的关联仅在孕前BMI<25kg/m2者中存在，在孕前BMI≥25kg/m2者中则不存在。Sridhar等[14]在4 145名美国5岁儿童的研究中发现，GWG过多或不足与儿童肥胖有关，且这种关联在孕前BMI<25kg/m2者中更大(GWG过多：OR=1.79,95%CI：1.32～2.43；GWG不足：OR=1.63，95%CI：1.03～2.57)。Robinson等[15]在4 359名美国4～5岁儿童的研究中发现，GWG过多增加了儿童超重的发生风险(OR=1.29，95%CI:1.06～1.56)，且在孕前BMI≥25kg/m2者中关联更大(OR=1.57，95%CI:1.23～2.01)。Guo等[16]分析GWG与中国浙江和江苏100 612名3～6岁儿童超重的关联，发现GWG过多增加了儿童超重的风险(OR=1.21，95%CI:1.12～1.29)，且这种关联在孕前BMI≥25kg/m2者中更加突出(OR=2.22，95%CI:1.79～2.76)。

2 GWG与儿童肥胖的因果关系

影响儿童肥胖的因素较为复杂，包括宫内暴露机制，母亲与子代共有的、较为稳定的家庭聚集性特征(如遗传背景、家庭环境和生活方式等)等。如图2所示，母亲GWG可能通过相似的家庭聚集性因素(包括遗传背景、家庭环境和生活方式)与儿童肥胖产生关联(混杂偏倚)，或通过宫内暴露机制导致儿童肥胖的发生(因果关系)。传统的研究设计难以控制遗传背景等混杂因素，因而难以明确母亲GWG与儿童肥胖是否为因果关系。Rutter于2007研究认为同胞对照研究在控制具有家庭聚集性特征、且在同胞之间较为稳定的这类混杂因素方面具有一定的优势，是研究母亲孕期暴露因素和子代结局因果关系较优的一类观察性研究设计[17]。

注：红色叉号代表“控制混杂偏倚”。

一项美国同胞队列研究显示，母亲GWG超过24kg的子代出生体重比GWG在8～10kg的子代重约148.9g(95%CI:141.7～156.0)[18]，子代出生后(平均年龄11.9岁)BMI增加0.02kg/m2(95%CI:0.01～0.03)[19]。另一项美国的研究发现，尽管母亲GWG与儿童4岁时BMI Z评分呈正相关，通过同胞对照分析(即控制了具有家庭聚集性特征的混杂因素)发现，原来的关联消失[20]。瑞典的一项同胞队列研究结果显示，母亲GWG每增加1kg，出生时同胞子代的体重增加0.023kg(95%CI:0.014～0.069)，但在4岁或6岁时，同胞子代之间的BMI值差异没有统计学意义[21]。最近一项美国的研究同时采用了传统方法与同胞对照分析，结果发现，母亲GWG过多对出生体重的作用在传统方法与同胞对照分析之间的结果较为一致，而对儿童3岁时发生肥胖的风险仅在传统方法中存在，同胞对照分析后则不存在[22]。另一项时间跨度较长的同胞队列研究结果显示，对于孕前体重正常的母亲，其GWG与同胞子代在18岁时的BMI值没有关联；而对于孕前超重肥胖的母亲，其GWG每增加1kg，同胞子代在18岁时的BMI值显著增加0.06kg/m2(95%CI:0.01～0.12)[23]。

综上所述，母亲GWG与儿童肥胖的关联受到混杂偏倚的影响，但二者因果关系在不同研究之间的证据尚不一致。尚未发现在中国人群中报道母亲GWG与儿童肥胖的因果关系。

3孕期干预对儿童肥胖的作用

一项纳入了31项随机对照研究(包括10项孕期饮食干预、14项孕期身体活动干预和7项孕期综合干预)共5 278名孕妇的荟萃分析结果显示：干预组与对照组间出生体重(-50g，95%CI:-100～0)、LGA(RR=0.85，95%CI:0.66～1.09)、小于胎龄儿(small-for-gestational-age,SGA；RR=1.00，95%CI:0.78～1.28)的发生风险差异均无统计学意义[24]。研究者进一步根据干预是否降低GWG进行亚组分析，结果发现：相比于干预后GWG未降低的24项研究(-10g，95%CI:-50～30)， GWG降低的7项研究中的出生体重在干预后显著降低(-170g，95%CI:-300～-40)；亚组分析未发现LGA和SGA发生风险的差异有统计学意义[24]。另一项系统综述研究关注孕期干预对出生体重的作用，纳入了17个随机对照研究和3个整群随机对照研究(共11 385名孕妇)，结果发现，孕期生活方式干预不能有效降低儿童在1～2月龄、3～4月龄、5～6月龄、6～12月龄和3～7岁的BMI和BMI Z评分；排除偏倚风险高的研究之后，发现孕期生活方式干预也未能有效降低儿童在1～3岁的BMI和BMI Z评分[25]。该研究未根据孕妇GWG在干预后是否显著降低进行亚组分析。另一项基于个体数据的荟萃分析研究纳入了7项标准化设计的随机对照研究(共1 150名孕妇)，结果发现，孕期饮食和身体活动干预降低了GWG过多的发生风险(95%CI：0.40～0.67)和GWG(-1.59kg，95%CI:-2.18～-0.99)，但未降低SGA、LGA的发生风险和出生体重[26]，也未降低出生后1年体重相对身高Z评分[27]。

综上所述，尽管孕期干预可有效预防GWG过多，但对儿童出生体重及出生后肥胖的预防作用尚待进一步研究。

4总结

儿童肥胖一旦发生，干预和控制难度较大。母亲GWG是可干预的影响儿童肥胖的生命早期危险因素之一。本文系统梳理了证据等级较高的队列研究和随机对照干预研究在GWG与儿童肥胖方面的证据。在队列研究中，母亲GWG过多可能增加儿童在学龄前、学龄期、青春期和青少年时期发生肥胖的风险；值得注意的是，母亲GWG过多与儿童肥胖的关联可能受到遗传背景等混杂偏倚的影响，尚需更多同胞对照研究阐明二者之间的因果关系。在随机对照干预研究中，孕期生活方式干预可预防GWG过多，但在预防儿童肥胖中的作用尚不明确。

建议未来研究慎重选择GWG评价指标(如GWG Z评分)[28-29]；细化和拓展研究母亲不同阶段的体重变化(如孕前BMI变化速率、孕期不同阶段增重和产后体重滞留)对儿童肥胖的作用；研究GWG对多个时点下儿童生长发育轨迹的作用；在孕前消瘦、正常、超重或肥胖人群中分析GWG与儿童肥胖的作用，以及孕前BMI与GWG对儿童肥胖的交互作用。在资源允许的前提下，建议未来的孕期干预提前至计划怀孕但尚未怀孕阶段(备孕阶段)，并且随访更长时间，以观察孕期干预对儿童肥胖的远期作用。

说明：本文作者为《儿童肥胖预防与控制指南》修订委员会专家组及其团队成员。《儿童肥胖预防与控制指南》修订委员会是由国家卫生健康委疾控局委托、北京大学公共卫生学院牵头成立，通过对关键问题进行循证，以循证结果为依据制定推荐意见并完成《儿童肥胖预防与控制指南(2021)》的撰写。