胸部肿瘤放疗中期外周血单核细胞、单核细胞/淋巴细胞比值和CRP预测严重放射性肺损伤临床价值*

郭 京，崔晓佳，王高仁，邰国梅

（1南通大学医学院，江苏226001；2南通市肿瘤医院放疗科）

胸部肿瘤放射治疗时正常肺组织无法完全避免照射，临床上常发生放射性肺损伤（radiation-induced lung injury，RILI）。目前缺乏特效治疗RILI的方法，若错过早期干预可进入肺纤维化期，甚至因感染和呼吸衰竭死亡。寻找简易有效的早期预测因子，对避免严重放射性肺损伤具有重要意义。有研究表明，放疗结束后患者C反应蛋白（CRP）、白细胞、中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板/淋巴细胞比值可用于评价放射性肺损伤的严重程度，单核细胞与药物性肺纤维化密切相关。本文回顾性分析2015年1月—2019年4月在本院行放疗发生放射性肺损伤胸部肿瘤患者68例的临床资料，观察放疗中期血CRP、单核细胞及单核细胞/淋巴细胞比值（MLR）与严重RILI的关系，以期找到适合预测远期RILI的指标，为避免发生严重RILI提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 行放疗发生放射性肺损伤胸部肿瘤患者68例，按照美国肿瘤放射治疗协作组和欧洲肿瘤治疗研究协作组（RTOG/EORTC）放射损伤分级标准，分为RILI≥3级组59例和RILI＜3级组9例。入选标准：（1）行胸部肿瘤放疗；（2）放疗前和95%PTV 50 Gy/25 f时（放疗中期）外周血单核细胞、MLR和CRP检测资料完整。排除标准：（1）广泛肺转移、哮喘、间质性肺炎、肺心病、严重慢性阻塞性肺病和两肺多发肺大泡；（2）严重急慢性感染性疾病；（3）Ⅰ度以上骨髓抑制；（4）血液系统疾病；（5）既往有胸部放疗史。

1.2 方法 所有患者采用直线加速器调强放疗（IMRT）。根据ICRU 50、62号报告对靶区和心脏、肺、脊髓等重要器官进行勾画，作相应剂量限制。处方剂量：95%PTV 56～66 Gy/28～33 f、2.0 Gy/f，每日1次，每周5次。出院患者按照规定时间入院随访，随访至放疗后半年。所有患者检测放疗前和日放疗调整放疗计划的时间点95%PTV 50Gy/25f时（放疗中期）外周血单核细胞、MLR和CRP。

1.3 放射性肺损伤评价标准 按照RTOG/EORTC诊断分级标准，将放射性肺损伤分为0～5级，0级：无变化；1级：轻度干咳或劳累时呼吸困难；2级：咳嗽，需要麻醉性止咳药治疗，活动后感呼吸困难，静息时无呼吸困难；3级：重度咳嗽，麻醉性止咳药治疗无效，或休息时呼吸困难；4级：严重呼吸困难，需要辅助通气治疗；5级：死亡。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0统计学软件分析数据。计量资料以x¯±s表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料以频数表示，组间比较采用χ2检验；采用受试者工作曲线（ROC）分析，确定各指标最佳分界点，计算敏感度和特异性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者临床特征与RILI关系 放疗后中位随访时间4.8个月。68例胸部放疗患者中，RILI≥3级9例（13.24%），其中3级7例（10.29%），4级2例（2.94%），RILI＜3级59例（86.76%），其中1级51例（75.00%），2级8例（11.76%）。RILI≥3级组中位诊断时间3.2个月（1.3～4.6个月），其中5例（55.56%）肺V20≥28%，RILI＜3级组有12例（20.34%）肺V20≥28%，两组比较差异有统计学意义（P=0.023）。RILI≥3级组中行同期化疗7例（77.78%），RILI＜3级组中行同期化疗20例（33.90%），两组比较差异有统计学意义（P=0.012），提示≥3级RILI的发生与肺受照体积剂量以及同期化疗有关，而与性别、年龄、吸烟、病变部位及KPS评分无关（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组放疗前、放疗中期单核细胞数、MLR及CRP比较 两组放疗前单核细胞数、MLR及CRP比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与放疗前比较，RILI≥3级组放疗中期单核细胞数、MLR及CRP升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。RILI＜3级组放疗前、放疗中期单核细胞数、MLR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），而放疗中期CRP较放疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。放疗中期RILI≥3级组单核细胞数、MLR及CRP水平高于RILI＜3级组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 放疗中期单核细胞数、MLR及CRP预测发生≥3级RILI的价值 ROC曲线分析显示，单核细胞数曲线下面积为0.792，最佳临界值为0.57×109/L，其预测≥3级RILI的特异性为61.0%，灵敏度为88.9%。见图1。MLR曲线下面积为0.848，最佳界限值为0.45，其预测≥3级RILI的特异性为87.3%，灵敏度为77.8%。见图2。CRP曲线下面积为0.808，最佳界限值为29.83 mg/L，其预测≥3级RILI的特异性为66.7%，敏感性为84.7%。见图3。

表2 两组放疗前、放疗中期外周血单核细胞、MLR及CRP比较

图1 放疗中期单核细胞数预测发生≥3级RILI的ROC曲线

图2 放疗中期MLR预测发生≥3级RILI的ROC曲线

图3 放疗中期CRP预测发生≥3级RILI的ROC曲线

3 讨 论

放疗是胸部恶性肿瘤重要治疗手段，RILI是胸部放疗较常见的并发症，若不能有效干预，极易从急性放射性肺炎阶段发展为肺纤维化阶段，极大影响患者肺功能，严重降低日常生活质量，同时容易合并感染，引起呼吸衰竭，甚至最终导致死亡[1]。在日常临床治疗中常选择95%PTV受照50 Gy/25次时调整放疗计划，故希望在该时间点寻找到能有效预测RILI的指标，据此更科学、精准调整放疗计划，避免患者发生严重的RILI。

研究表明，肺泡上皮细胞损伤后，分泌表面活性物质不足，防肺泡塌陷功能丧失，肌成纤维细胞合成分泌大量胶原和细胞外基质取代上皮细胞，血管内皮损伤和炎症细胞浸润是肺纤维化的重要机制。早期肺放射性炎症反应水平与肺损伤的严重程度和预后密切相关，是影响晚期放射性肺纤维化程度的重要因素[2]。CRP是机体在应急状态下，由白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）刺激下合成的与炎症相关的急性期反应蛋白[3]，反映炎症反应的轻重程度[4-5]。有研究表明，在儿童、青少年囊性纤维化早期CRP升高，与疾病进展后肺纤维化密切相关[6]，高水平CRP为囊性高纤维化肺病预后不良的重要因素[7]。本文结果显示，RILI≥3级组患者在放疗中期CRP较放疗前明显升高，且高于RILI＜3级组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。ROC曲线分析显示，曲线下面积为0.808，临界值为29.83 mg/L，预测发生RILI的敏感度和特异性分别为84.7%和66.7%。提示胸部放疗中期外周血CRP增高与远期严重RILI的发生密切有关。

肺泡内巨噬细胞主要来自末端循环单核细胞[8]，单核-巨噬系统的活化及极化在组织炎症损伤及纤维修复过程中发挥关键作用[9]。在RILI初始阶段，巨噬细胞通过促进活性氧级联反应产生大量活性氧进一步损伤肺组织，而高浓度活性氧反过来促进巨噬细胞M1型活化，M1型巨噬细胞和负载脂质的泡沫细胞通过分泌炎性细胞因子加快放射性肺炎的进程。在RILI中晚期，低浓度活性氧使巨噬细胞向M2型活化，M2型巨噬细胞分泌促纤维化因子，促进肺纤维化发展。肺间质巨噬细胞具有调节炎症和纤维化的功能，参与调控放射性肺炎和放射性肺纤维化的过程[10]。动物实验发现，在博来霉素诱导肺损伤小鼠炎症早期单核细胞升高[11]。放射线可引起机体淋巴细胞减少，降低免疫功能，造成放射性炎症或其他炎症的加重和蔓延[12]。本研究结果显示，RILI≥3级组患者放疗中期外周血中单核细胞数及MLR较放疗前明显升高，且高于RILI＜3级组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。ROC曲线分析显示，单核细胞计数和MLR曲线下面积分别为0.792和0.848，单核细胞、MLR最佳界限值分别为0.57×109/L和0.45，预测RILI的敏感度和特异性分别为88.9%和61.0%，77.8%和87.3%。提示胸部放疗中期外周血单核细胞数和MLR升高与远期严重RILI的发生密切有关。

综上所述，外周血单核细胞数、MLR及CRP升高与≥3级RILI发生密切有关，可作为预测严重RILI的指标。当放疗50 Gy时患者出现外周血单核细胞数、MLR和CRP升高，需积极复查CT结果，减少照射体积，必要时调整放疗剂量，避免严重RILI发生。