希氏束起搏在心脏再同步化治疗中的应用

李明阳，王沛坚

(成都医学院第一附属医院心血管内科 衰老与血管稳态四川省高校重点实验室，成都610500)

左心室功能受损的心力衰竭常伴有传导异常和心室激动不同步，心电图表现为宽QRS波，按其形态又分为左束支传导阻滞(left bundle branch block，LBBB)、右束支传导阻滞(right bundle branch block，RBBB)和室内传导阻滞(intraventricular conduction delay，IVCD)，这类心力衰竭患者的死亡风险显著增加［1］。右心室起搏时，QRS波表现为LBBB样形态，同样会引起心室激动的不同步，长期高负荷的起搏状态可导致起搏诱导性心肌病(pacing－induced cardiomyopathy，PICM)［2］。伴宽QRS心力衰竭和PICM的患者通常需要心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)，以恢复左右心室及心室内的电机械同步性，从而逆转心室重构，提高射血分数、改善临床症状，提高生活质量，降低死亡率。

通常CRT通过双心室起搏(biventricular pacing，BiVP)实现。经冠状静脉窦植入起搏电极至左心室心外膜，然后与植入右心室起搏电极同时起搏，以部分纠正LBBB，恢复左右心室及心室内的电机械同步性［3］。大量临床试验证实，BiVP能改善运动峰值耗氧量、6 min步行距离、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)，降低心力衰竭患者的住院率和死亡率，提高患者生活质量，现已成为伴LBBB的心力衰竭患者的重要治疗方法［4－8］。而BiVP同样能改善PICM患者的症状、提高其生活质量并改善预后［9］。然而，BiVP的应用也存在一定的局限性，如因解剖因素起搏电极无法成功植入，植入过程中发生冠状窦夹层、穿孔及心脏压塞，30%～40%的患者在植入成功后无明显的临床或超声心动图获益。Deshmukh等［10］首次临床应用永久性希氏束起搏(His bundle pacing，HBP)后，随着研究的不断深入发现，HBP不仅更符合生理性，还能纠正束支传导阻滞、恢复心室内及心室间的电机械同步性，实现心脏的再同步化，改善患者临床症状，降低心力衰竭的住院率和死亡率。我国心力衰竭诊断和治疗指南推荐将HBP用于CRT［11］。现对HBP在CRT中的应用予以综述。

1 希氏束的解剖

希氏束长1～2 cm、宽2～3 mm，位于Koch三角顶点，自房室结发出，向前上方走行，穿过中央纤维体，行于膜性室间隔的后下方，肌性室间隔的顶部，然后再发出左右束支。1971年，James和Sherf［12］利用光学电子显微镜观察希氏束结构发现，希氏束由多个绝缘纤维组成，这些纤维呈纵向排列，被结缔组织分开，有相对较少的横向连接，希氏束的解剖结构提示希氏束的传导存在纵向分离结构，即左右束支在希氏束中已分开，故推测单个束支传导阻滞病变不一定发生在该侧束支，可能发生在希氏束内。随后，Narula［13］将多电极导管放置在希氏束上，通过刺激希氏束纠正了LBBB，进一步证实了希氏束的纵向分离。此外，希氏束的解剖分型对HBP的类型有重要的临床意义。Kawashima和Sasaki［14］对老年心脏传导系统的大体解剖进行研究发现，希氏束可分为3型，Ⅰ型:希氏束被一层薄的心肌纤维鞘包裹，与周围心肌分界清楚，占46.7%(49/105);Ⅱ型:希氏束穿行于室间隔心肌内，形态、边界与周围心肌难以区分，占32.4%(34/105);Ⅲ型:希氏束直接裸露在心内膜下，占21.0%(22/105)。

2 HBP的特性

2.1 HBP的定义 既往对于不同类型HBP的定义缺乏统一性。国际HBP工作专家组规范了HBP的定义、植入方法和随访建议，将HBP分为选择性HBP和非选择性HBP，选择性HBP为输出电压只夺获希氏束，无局部心肌融合;非选择性HBP为希氏束及局部心肌同时被夺获;根据传导系统病变，进一步分为希氏－浦肯野系统传导正常的HBP和希氏－浦肯野纤维传导存在病变的HBP;希氏－浦肯野系统存在病变的HBP又分为选择性HBP纠正希氏－浦肯野纤维传导病变、非选择性HBP纠正希氏－浦肯野纤维传导病变、选择性HBP不纠正希氏－浦肯野纤维传导病变、非选择性HBP不纠正希氏－浦肯野纤维传导病变［15］。

2.2 HBP的电生理 与BiVP不同，HBP直接起搏希氏束和(或)希氏束旁心肌组织，激动通过希氏－浦肯野系统快速激动心室，同时还可纠正束支传导阻滞并恢复心室的同步性。在进行HBP时，可以观察到两种希氏束夺获形式，即选择性HBP和非选择性HBP［16－17］，具体夺获形式取决于希氏束解剖类型、希氏－浦肯野系统疾病或束支传导阻滞类型、电极导线尖端的最终植入位置以及起搏刺激输出电压。理论上，约65%的Ⅰ型和Ⅲ型希氏束患者可实现选择性HBP，但据报道实现选择性HBP的患者仅约50%［14，18］。选择性HBP患者的体表心电图中的起搏信号与QRS波之间存在等电位线，产生的QRS波和T波与自身固有心律下传的QRS波和T波相同，而腔内图中的起搏信号至心室波之间同样存在等电位线。而非选择性HBP见于Ⅱ型希氏束，体表心电图中起搏信号与QRS波之间无等电位线，而是被类似的δ波代替，产生的QRS波时限稍大于正常QRS波，腔内图中无等电位线，起搏信号后直接为心室波，提示室间隔心肌激活和希氏－浦肯野激活模式融合。Ⅰ和Ⅲ型HBP输出的高低会影响起搏类型，低起搏输出时表现为选择性HBP，而高起搏输出时表现为非选择性HBP，两者均能纠正束支传导阻滞，但选择性HBP纠正束支传导阻滞的起搏电压输出范围较窄［19］。

2.3 HBP的电机械同步性 窄QRS波具有良好的电同步性。HBP与正常时的QRS波完全相同，或明显窄于束支传导阻滞时的QRS波，说明HBP具有良好的电同步性。伴有束支传导阻滞和PICM所致心力衰竭患者术前的心脏超声检查显示，左心室内及心室间机械收缩明显不同步，行HBP能恢复左心室内及左右心室间的机械同步性，使每搏输出量增加，射血分数提高［20］。传统CRT通过冠状窦电极和右心室电极的同时或先后起搏来实现左右心室及左心室内的电机械同步性，达到心室再同步的目的。Arnold等［21］对比HBP与BiVP的电机械同步性发现，HBP的电机械同步性优于BiVP，且具有更好的急性血流动力学反应。理论上，选择性HBP的心脏机械同步性和血流动力学改善优于非选择性HBP，但Zhang等［22］发现，选择性与非选择性HBP的心脏机械同步性和血流动力学比较差异无统计学意义。另有研究显示，心室起搏负荷大于20%患者选择性与非选择性HBP的全因死亡率和心力衰竭住院率相似，两者比较差异无统计学意义［23］。

3 HBP在CRT中的应用

Moriña－Vázquez等［24］首次将永久性HBP应用于CRT。多项研究发现，HBP应用于CRT能明显缩短QRS间期、缩小左心室内径、提高LVEF、改善6 min步行距离、提高患者生活质量［25－30］。Lustgarten等［31］的前瞻性交叉研究显示，HBP和BiVP在心脏再同步化方面的作用相当，认为HBP可作为BiVP的替代，该研究通过Y型转换器连接冠状窦电极和希氏束电极，但不能排除Y型转换器刺激出现在两个部位的可能性。一项多中心前瞻性单盲随机对照研究发现，在CRT中，HBP的电再同步性和超声心动图反应较BiVP更好，两者的心力衰竭住院率和病死率比较差异无统计学意义［32］。

3.1 在伴LBBB的心力衰竭患者中的应用 伴LBBB心力衰竭患者在传统CRT(即BiVP)中获益最多，HBP也能使这类患者获益。Lustgarten等［33］对10例有CRT指征的LBBB心力衰竭患者进行HBP，术后7例患者的QRS波持续时间缩短，说明HBP的心脏电再同步化良好，但该研究未观察HBP的心脏机械再同步化。Moriña－Vázquez等［34］发现，HBP术后伴LBBB的心力衰竭患者的超声心动图显示室间隔及左心室后壁延迟缩短，心室机械再同步和LVEF改善，但该研究未对HBP术后心脏结构和功能改变进行长期随访。Barba－Pichardo等［25］对13例QRS＞130 ms、BiVP未成功的LBBB患者实施HBP，结果显示，成功率为69%(9/13)，术后患者平均QRS持续时间显著缩短，短期随访美国纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级、LVEF和左心室内径均改善。随后一些关于HBP在伴有LBBB心力衰竭患者中应用的研究结果均基本一致，但均存在样本量较小、随访时间较短等不足［26－27，35］。Huang等［36］纳入74例合并LBBB的心力衰竭患者，HBP成功率为76%(56/74)，术后QRS持续时间显著缩短;术后随访(平均37个月)发现，左心室收缩末期容积显著降低、LVEF增加、NYHA心功能分级改善，表明对伴LBBB的心力衰竭患者进行CRT时，HBP能显著改善心脏结构和功能，临床疗效较满意。目前对伴LBBB心力衰竭患者使用HBP进行CRT的循证医学证据较充分，HBP已成为此类患者BiVP未成功时的治疗选择。

3.2 在伴RBBB的心力衰竭患者中的应用 RBBB患者的右心室收缩不同步，但大部分左心室激活正常。理论上，BiVP中的左心室起搏无法纠正RBBB并使右心室产生电机械同步化。Sipahi等［37］的荟萃分析显示，BiVP未能使伴RBBB的心力衰竭患者获益，而HBP能纠正RBBB和室间隔延迟，使右心室激活正常化。Kataoka等［38］的个案报道，通过HBP纠正RBBB可使QRS波正常化。目前关于HBP在伴RBBB的心力衰竭患者中应用的文献极少，可能与伴RBBB的心力衰竭发病率较低有关，也可能受到传统BiVP无明显疗效的研究结果的影响，未受到临床医师的关注。Sharma等［39］对伴RBBB的心力衰竭患者使用HBP进行CRT的研究发现，有78%(30/39)的患者RBBB完全纠正，QRS间期缩短;平均随访15个月，LVEF增加，NYHA改善，临床总有效率为76%(28/37)。由此可见，对于伴RBBB的心力衰竭患者，可考虑使用HBP纠正RBBB进行CRT，从而改善LVEF、心功能和临床症状。

3.3 在伴IVCD的心力衰竭患者中的应用 IVCD患者的全因和心血管病死率均高于非IVCD患者［40］。合并IVCD的心力衰竭患者行BiVP未显示获益，HBP对此类患者也无明显疗效［37，41］。对5例伴IVCD的心力衰竭患者行HBP联合左心室电极植入，通过HBP联合左心室单点起搏改善IVCD患者左心室和室间同步化［即HBP优化参与的CRT(His－optimized CRT，HOT－CRT)］的小样本研究显示，术后患者QRS波缩短，临床症状及心脏超声均显著改善［42］。虽然上述研究的样本量较小，但提示采用HOT－CRT方案治疗BiVP和单纯HBP无效的伴IVCD的心力衰竭患者可能获得较好的临床结果，未来还需要进一步扩大样本量进行研究。

3.4 在BiVP无应答患者中的应用 有30%～40%接受BiVP的患者无明显临床及心脏超声获益［43］。在优化左心室－右心室起搏时机并确保高比例BiVP后，仍有相当数量的BiVP无应答患者无临床症状改善或超声心动图反应，原因尚不清楚，可能与潜在疾病和心脏再同化不充分等有关［44］。HBP可使心室激活模式正常化，可能会改善BiVP无应答者的反应。目前，HBP在BiVP无应答患者中应用的研究多为小样本量研究，Sharma等［27］对BiVP无应答患者行HBP，其中75%(6/8)有超声心动图反应，平均LVEF增加，但与术前比较差异无统计学意义。Shan等［45］报道，接受HBP治疗的5例BiVP无反应患者的获益很大，随访24个月，平均LVEF改善较明显，平均左心室舒张末期内径下降。由此可见，BiVP无反应患者可选择HBP，且HBP可能改善BiVP无应答患者的临床预后。对于部分HBP无效的BiVP无反应患者，可采用HOT－CRT方案［46］。另有学者提出，对HBP和HOT－CRT无效的心力衰竭患者，还可采用HOT－CRT联合右心室起搏方案［47］。采用HOT－CRT或HOT－CRT联合右心室起搏方案治疗BiVP或HBP无效的心力衰竭逐渐受到关注，并成为未来CRT研究的热点，可能有助于改善晚期难治性伴宽QRS心力衰竭患者的临床症状及预后。

3.5 在PICM患者中的应用 右心室心尖部起搏会导致左心室电机械不同步，而心室间及左心室内电机械不同步可能导致PICM。有研究表明，14%～21%房室起搏负荷≥20%的患者发展为心肌病［48］。在HBP用于CRT前，PICM患者对BiVP的反应良好，有效率达84%［49］。BiVP能提升LVEF、提高患者生活质量、改善临床症状和患者预后，而HBP能利用完整的希氏－浦肯野轴恢复左右心室的同步激活，并逆转PICM。Shan等［45］对18例LVEF＜50%的PICM患者进行HBP，成功率为88.9%(16/18)，术后QRS时间明显缩短，随访1年后，左心室舒张末期内径下降，LVEF升高。多中心研究显示，PICM患者HBP治疗的成功率为95%(57/60)，术后QRS持续时间下降、左心室射血分数升高、临床症状改善［50］。总之，PICM对HBP的超声心动图反应和临床效果较好，HBP能改善患者的症状及预后，且HBP的经济成本较BiVP显著降低。

3.6 在高负荷心室起搏患者中的应用 完全性房室传导阻滞和因心房颤动伴快速心室率药物难以控制而行房室结射频消融的患者几乎为100%的心室起搏，而长期高负荷的右心室心尖部起搏使心力衰竭风险和死亡风险增加。BiVP能降低右心室起搏的不利影响，改善临床症状，降低死亡率［51－52］。研究发现，HBP能降低右心室起搏的不利影响，并显著降低心力衰竭住院率，且HBP者的NYHA分级、6 min步行距离、生活质量、二三尖瓣反流情况均优于右心室起搏者［29，53－54］。此外，HBP并不会引起新的浦肯野传导系统疾病，Vijayaraman等［55］通过长期随访发现，在起搏负荷较高的情况下，HBP前后的左心室射血分数无明显变化，HBP并不引起左心室收缩功能恶化及新的瓣膜功能障碍。对行房室结消融术后再行HBP的伴慢性心房颤动的心力衰竭患者的研究发现，HBP能够显著改善左心室射血分数、左心室舒张末期压力和心功能，并可减少利尿剂的使用，且LVEF降低患者获益最为明显［56］。

4 HBP在CRT中的局限性

HBP在CRT中的应用具有一定的局限性。首先，HBP手术流程相对复杂，成功率易受心脏结构改变的影响。随着电极输送工具及起搏电极的改进，HBP成功率明显提高，据统计，HBP的成功率约为75%［57］。其次，在植入过程中，由于存在传导束远端或更广泛的病变，有10%～20%的束支传导阻滞无法通过HBP纠正，无法实现CRT;对于部分已行HBP的患者，疾病进展导致希氏束以下可能发生阻滞风险，往往需要植入右心室备用电极，以确保安全。再次，HBP阈值随植入时间而增加，研究表明，电极植入12个月时，约14%的患者HBP阈值＞2.5 V，平均随访2年，有4.2%的患者因阈值显著增加而需更换电极导线［58］。起搏阈值的增加意味着电池寿命的缩短;此外，HBP还存在对心室感知不足，对心房感知过度的可能，影响起搏功能。最后，目前关于HBP在伴LBBB的心力衰竭中应用的研究结论多来自BiVP未成功而行HBP的数据，还缺乏HBP与BiVP的大规模临床随机对照试验。BiVP无应答的心力衰竭患者行HBP有效的相关研究样本量很小，同样关于使用BiVP和HBP无效的伴IVCD心力衰竭患者行HOT－CRT治疗的研究样本量也较小。

5 小 结

HBP不仅符合生理性，还能纠正多数束支传导阻滞，实现心脏再同步化，改善伴束支传导阻滞心力衰竭患者的临床症状和预后，且经济成本较低，在CRT中有很好的应用前景。目前关于伴有LBBB的心力衰竭的研究结论多数来自BiVP未成功而行HBP的数据，将其作为CRT中BiVP的替代或优于BiVP的选择还需进一步随机对照研究的证实。对于BiVP无应答和无效IVCD的心力衰竭患者，HBP/HOT－CRT可能是有效的解决方案之一，但目前相关研究的样本量小，仍需要进一步扩大样本量进行观察。