基于数据挖掘技术分析王琦治疗勃起功能障碍的用药规律*

陈亚飞，汤轶波，王 忠，白 雪，刘 丹，刘桂敏，樊晓蕾，马 茹，常征辉，李博怿，李玲孺，郑燕飞△，刘振权,△

(1.北京中医药大学中医学院，北京 100029； 2.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700； 3.北京中医药大学中药学院，北京 100029； 4.北京中医药大学国家中医体质与治未病研究院，北京 100029)

勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是指阴茎持续3个月以上不能达到或维持足够的勃起以完成满意的性生活[1]。在全球范围内，ED的发病率日渐攀升，先前研究预测2025年全球受ED影响的男性人数或将达到3.22亿[2]。最近1项研究结果与2007年调查结果相比较发现，中国的ED患病率增加了3.5倍(41.6%比12.1%)[3]。同时11个城市的ED流行病学调查表明，我国的ED患病率在逐年上升[4]。由此看来，ED已成为影响我国男性生育力和家庭、婚姻幸福的重要因素。

西医根据病因将ED分为器质性ED、心理性ED和混合型ED，在治疗上又分为基础治疗、药物治疗、物理治疗和手术治疗[5]。现今治疗ED的方法都有一定的局限性或副作用，如西药治疗ED的首选口服药物西地那非可快速唤醒勃起完成性交，但无法从根本上治愈ED且病情易反复[6-7]。王琦院士结合现代社会背景，提出“宗筋论”“阳痿从肝论治”的新论点，认为该病病位在宗筋，与肝、肾、脾、心相关，病机为抑郁伤肝或血脉瘀滞致使宗筋失充，治疗上提出疏肝通络、调达宗筋的原则。在临床上联合“辨体-辨病-辨证”的诊疗模式，调整病人体质状态以治疗ED，能有效控制病情且不易反复[8]。本研究基于中医传承辅助系统软件，分析王琦治疗ED的用药经验、组方规律和临床特色，以期为传承与发扬名老中医临床经验提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 数据提取

收集王琦2017年1月至2019年12月门诊治疗ED的有效病历处方。

1.2 纳入和排除标准

符合ED诊断标准的病历；临床信息及临床处方用药记录完整且疗效明确的病历；排除不包含中药处方的病历。

1.3 数据录入

参照《中华人民共和国药典》[9]和《中华本草》[10]统一、规范处方中的药物名称，如将山萸肉统一为山茱萸，制首乌为制何首乌，白蒺藜为蒺藜，生龙牡分为龙骨和牡蛎等。将标准化处理的数据录入“中医传承辅助平台”(V2.5)软件，且采用双人录入、相互核对的方式，以减少错漏确保数据准确可靠。

1.4 分析及可视化结果

利用软件“数据分析”“统计报表”系统，采用规则分析、改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督熵层次聚类等数据挖掘方法，得出王琦治疗ED病历中各药物的使用频数、药物之间的关联规则和组方规律，并挖掘潜在的新方组合[11]。结果使用Excel 2019和Cytoscape(V.3.7.2)进行可视化处理。

2 结果

2.1 患者年龄分析

通过对录入的病人基本信息进行分析，发现病人年龄主要集中在27～50岁，其中最小的为21岁，最大的为64岁，大部分患者分布在27～50岁之间(如图1所示)。

图1 患者年龄与频数关系散点图

2.2 药物使用频数分析

通过筛选收集治疗ED的方剂共计232首，其中包含214味中药。将用药频数进行汇总分析，发现用药频数≥20的有25味药(表1)，频数最高的前5位药物为当归(135)、川芎(126)、柴胡(107)、紫梢花(106)、水蛭(98)(图2)。

表1 治疗勃起功能障碍的处方高频药物比较(频数≥20)

图2 中药使用频数前10位药物柱状图

2.3 性味归经统计

对治疗ED的232首处方中的 214味中药进行四气五味频数统计，发现药性频数排序为温、寒、平、凉、热，药味频数排序为辛、甘、苦、咸、酸、涩；对药物进行归经使用频数统计，归经频数前四位为肝、肾、脾、心经(图3～5)。

图3 中药四气分布及频数分布饼图

图4 中药五味分布及频数饼图

图5 中药归经分布及频数统计

2.4 基于关联规则分析组方规律

图6表2示，通过数据挖掘发现79对常用药物组合，按药物组合出现频数由高至低排序。图7示，将包含3个药的药物组合从高至低排序。表3示，高置信度规则分析。

图6 包含2个药物的药对网络图(其中边的粗细代表药对出现频数的大小)

表2 治疗ED处方药物关联规则(置信度≥0.8，支持度个数为60)

图7 包含3个药的药物组合网络图(其中边颜色相同且粗细相同相连的3个药为1个药物组合，颜色越深边越粗代表出现的频数越大)

表3 处方中药物组合的关联规则

2.5 基于系统熵聚类探索潜在药对及新方

表5图8示，将筛选的处方设置为相关度为8、惩罚度为2进行聚类分析，得到232条方剂中两两药物间的关联度，并在表4中将关联系数0.04以上的药对呈现，基于复杂系统熵聚类演化出3～4味药物核心组合。表6图9示，根据数据计算出潜在药物组合成的潜在新方15首。

表4 处方中药物间关联度比较

表5 基于熵层次聚类的新方核心组合比较

图8 潜在核心药对，颜色相同的且相连的几个药为1个药物组合

表6 基于熵层次聚类的候选新方

图9 潜在新方，边颜色相同且相连的几个药组成潜在新方

3 讨论

ED属于中医学“阳痿”之范畴，早在《黄帝内经》中便有“阴痿”“宗筋弛纵”“筋痿”的记载。如《素问·五常政大论篇》[12]448曰：“阴痿气大衰而不起不用”，《灵枢·经筋》曰：“热则筋弛纵不收，阴痿不用”[13]55，皆是对阳痿的描述，并提出其主要病因是虚劳和邪热。隋唐宋的医家多认为阳痿由虚劳、肾虚所致，治疗多以温肾补阳为主。如《诸病源候论·虚劳阴痿候》中所言：“若劳伤于肾，肾虚不能荣于阴器，故痿弱也”[14]。发展至明清时期，各派医家对阳痿的认识逐渐深入，提出郁火、湿热、情志所伤可导致阳痿。现代社会节奏快，男性工作压力大，精神焦虑紧张致使情志内伤、肝气郁结型ED日渐增多并占据主导，肾虚房劳已不是ED的最主要原因[15]。王琦十分重视肝郁在阳痿中发病的普遍性，提出“莫把阳痿当肾虚，阳痿可从肝论治”的论述。并汇聚提炼历代名医对ED的认识及治疗经验，结合现代社会的ED发病特点，提出 “宗筋论”的理论。“宗筋”一词来源于《黄帝内经》，具体含义有二，广义上指前阴部，狭义上指男子阴茎或睾丸。“宗筋论”系统阐述了宗筋在生理与足厥阴肝经、足少阴肾经、足阳明胃经和奇经八脉的密切联系，宗筋所处阴位，易受湿热邪毒侵袭，同时气滞、血瘀等病理因素也会影响宗筋的正常生理功能[8]。

通过对王琦治疗ED的232首处方药物进行四气分析，结果显示中医临床治疗ED以温性药居多，其次是寒性药。温性药物有温经散寒、助阳通络等功效，这符合ED肝肾虚损的基本病机。寒性药物一方面可以制约温补药物的温燥之性，另一方面在“阴阳互根”的中医理论指导之下，在应用扶阳药时酌情加入滋阴的寒性药物，那么阳气得到阴液的滋生则生化无穷。用药的五味主要使用的是辛、甘和苦味，在《素问·脏气法时论篇》中有详细关于以五味偏嗜来补养五脏的论述，如“肝欲散，急食辛以散之，用辛补之，酸泻之”[12]143“肾苦燥，急食辛以润之，开腠理，致津液，通气也”[12]142，肝性调达，以散以行为性，顺其性为补，故辛味药可以行肝气，补肝体，调畅情志，治疗肝气郁结、情志不畅的ED，可以发散其抑郁之气；肾藏水也，辛味药能行能散，化气行津，针对肾阴虚所致的ED可以开腠理、致津液，以润肾之燥。“肝苦急，急食甘以缓之”[12]141,“脾欲缓，急食甘以缓之，用苦泻之，甘补之”[12]144，肝为将军之官，肝气盛则易怒易急，急则自伤，甘味药能缓和肝气有余，治疗肝阳上亢型ED可以缓肝气；同时甘味药可以补益中焦，补虚振阳以治疗脾胃虚寒所致的ED。“肾欲坚，急食苦以坚之，用苦补之，咸泻之”[12]145“肺苦气上逆，急食苦以泄之”[12]142，苦能泄能坚，苦味药可以清热燥湿治疗由湿热下注所致的ED，又可以泻肾火治疗阴精耗伤的肾阴虚型ED；同时苦味可以泻肺气以疏上焦气机。辛味药与苦味药同用，辛味药发散、行气，苦味药降泻、通下，二者合用有宣通气机、疏泄降浊之功，共同调整机体的阴阳平衡，保证气机的正常循环。

药物归经统计结果显示，药物主要归肝、肾、脾、心经，其中入肝经的药物占据极大比例。笔者认为有以下几个原因：一是《灵枢·经脉》曰：“肝足厥阴之脉……循股阴，入毛中，环阴器，抵小腹”[13]41-42。肝经循行经过生殖器，二者在生理上有密切联系，且肝藏血主疏泄，肝的生理功能正常可使得脉道通畅，气血充盛，生殖器方能充盈勃起；二是《素问·痿论篇》曰：“思想无穷，所愿不得，意淫于外，入房太甚，宗筋弛纵，发为筋痿，及为白淫。故《下经》曰：筋痿者，生于肝，使内也”[13]247-248，道出ED的病机始于肝失疏泄，基于此王琦提出“莫把阳痿当肾虚，阳痿可从肝论治”的理论指导临床；三是就诊患者多分布于27～50岁，大多脏腑并未出现明显的衰退偏颇，由于情志因素或者瘀血不畅导致的病例居多。如《素问·上古天真论篇》“丈夫八岁……七八，肝气衰，筋不能动”[12]5-6所言，男性在50～60岁会进入肝气衰竭、宗筋不行的状态。现代调查表明，男性50岁以后雄性激素分泌水平会迅速下降且ED患病率激增至40%以上[16-17]；四是现代社会节奏快、竞争压力大，肝气郁结、情志不畅所导致的ED所占比例越来越大，当从肝论治。其次与ED相关的脏腑是肾，该病与脾、心亦有一定关联。肾主生殖开窍于二阴，脾之经筋皆聚于阴器，宗筋之作强离不开肝肾脾精血的濡养。肾藏精为先天之本，肾精亏虚、真阳衰微，则宗筋失充则无以作强；脾主运化为后天之本，脾失运化则气血生化乏源，宗筋失养而不起；心为君主之官，情动欲萌以行房事，必赖心火之先动，其次心主君火，肾主相火，心肾相交，君相济济，君火动而相火翕然随之；忧虑伤心，心血耗伤则难行君主之令，从而阴茎疲软而不举。从以上分析结果可以得出，ED病位在宗筋，病变脏腑主要在肝肾，与心脾有关，其基本病机为肝肾心脾受损，气血阴阳失调，阴络不荣；或肝郁湿困，经络不畅导致宗筋不起。

高频药物分析结果显示，单味药使用频数前10位的药物依次为当归、川芎、柴胡、紫梢花、水蛭、鸡血藤、蒺藜、枳壳、蜈蚣和九香虫。西医学认为，血管性ED是器质性ED最常见的病症之一，约占30%～40%，临床分为动脉性ED和静脉性ED[18]。针对血管性ED，王琦认为“八成以上的阳痿患者都是血管病变”，并提出动脉性ED多是由瘀血阻滞导致，治以活血化瘀可改善阴茎的供血；静脉性ED是阴茎静脉关闭不全，由气失固摄或气血失调所致，治宜气血双顾[19]。其中当归用药最多达135次，当归既善补血调经又可活血行滞，针对血管性ED可以行气活血、濡养宗筋以振痿。其次用药频数较多的是川芎，《本草经解》[20]中所言：“血不养筋，筋急而挛；肝藏血而主筋，川芎入肝而辛温，则血活而筋舒，痹者愈而挛者痊也。”川芎性味辛温而窜，为“血中之气药”，有通达气血、舒筋振痿之用。因情志而致痿，或因所患疾病情志不畅而病情加重者，治疗皆可使用柴胡疏肝解郁、畅达气机，同时结合心理疏导和健康的性教育，使得郁舒痿自振。蒺藜归肝经，有舒肝解郁、活血祛风的功效，现代药理学证明蒺藜的单一成分提取物原薯蓣皂苷可以增强性欲，提高性能力[21]。《医学衷中参西录》[22]中记载：“凡破血之药，多伤气分，惟水蛭味咸专入血分，于气分丝毫无损。”水蛭善除恶血而不伤新血，去瘀血而不伤气分。蜈蚣为治疗ED的常用药材，性温味辛有毒，具有息风镇痉、攻毒散结、通络止痛的功效，与他药合用可以调和气血阴阳，有活血通络、助阳振痿之功。九香虫归肝脾肾经，《本草纲目》记载其主治膈脘滞气，脾肾亏损，壮元阳，更有 “至冬伏于石下，土人多取之，以充人事”[23]的论述。现代药理实验表明，九香虫具有抗氧化及改善生殖损伤的功能[24-25]。其中柴胡、当归为《太平惠民和剂局方》中逍遥散的主要药物，柴胡疏肝解郁、调达肝气；当归辛甘苦温、养血和血，两药合用补肝血而行肝气，气血调和则宗筋得养。其中柴胡、川芎和枳壳是《证治准绳》中柴胡疏肝散的主要药物，此方疏肝行气、活血止痛，对于肝气郁滞的ED可舒郁振痿。

关联规则分析结果显示，川芎-当归、川芎-鸡血藤、川芎-柴胡出现频数高，其中川芎和当归是四物汤的重要药物。当归补血活血，川芎活血行气，两药共用合奏活血行气化瘀之功；川芎、柴胡是柴胡疏肝散的重要组成药物。通过复杂系统熵聚类得到 30 个核心组合，其核心组合不离补肾固精、疏肝行气和活血化瘀，如锁阳-甘草-巴戟天、黄芪-菟丝子-桑椹-枸杞子等；除此之外还有神曲-远志-茯苓健脾宁心安神，法半夏-竹茹-厚朴清热化痰消积，红曲-山楂-绞股兰健脾消食行气，符合ED发生的相关中医理论，可为临床用药提供参考。还有一些临床并不常用的药物组合，如当归-砂仁-黄柏-龙骨、钩藤-磁石-刺五加-远志，需要进一步实践和验证。通过无监督的熵层次聚类得到新处方15首，分析其药物功效，多不离疏肝补肾、活血化瘀范畴，其临床实用性有待进一步临床实践验证。

通过对药物性味归经、药物频数、潜在药物核心组合及潜在新处方等研究分析，确定ED病位在宗筋，涉及肝、肾、脾、心，王琦的治疗原则为疏肝行气、补肾益精、活血化瘀，这也与ED发病过程中肝郁、肾虚、血瘀致痿的病理变化相一致，其中气滞、血瘀是导致血管性ED的重要病理因素。根据潜在药物核心组合与潜在新方聚类研究发现，王琦治疗ED多不同于前人的治疗药物，拥有创新理论和独特用药特色，但是潜在药对组合和潜在新方尚需进一步的研究与验证。