奥西替尼联合依托泊苷治疗肺癌的临床效果

罗茜

在常见恶性肿瘤中，肺癌占据一席之地，在早期症状并不明显，同时没有主要的特征，例如：咳嗽、咯血、胸痛[1]。学者们将肺癌的表现分为：全身症状、局部症状等，病情逐渐发展后，中晚期会导致神经肌肉综合征、腺激素分泌综合征等[2]。发病率和年龄之间呈正相关，根据近几年患者就诊率可以发现，超过40岁的人员属于高发人群，所以积极有效的治疗对患者来说具有不同的意义，近几年中大多数会选择化疗方案，在本次研究中，应用的是奥西替尼联合依托泊苷治疗，效果理想，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年4月-2020年7月笔者所在医院收治的肺癌患者76例。纳入标准：生存期超过3个月；通过病理检测确诊为肺癌；无恶病质状况或者全身衰竭；所有肺癌属于原发灶。排除标准：患有严重精神障碍；对本次研究拒不配合；患有较为严重的传染病；临床资料不全。根据使用药物的不同分为两组。对照组38例，男24例，女14例；年龄27～53岁，平均（40.2±1.7）岁，病程3个月～5年，平均（3.3±1.1）年；病理类型：腺癌11例，鳞癌23例，大细胞癌4例。研究组38例，男25例，女13例；年龄29～55岁，平均（40.4±1.9）岁，病程4个月～6年，平均（3.6±1.3）年；病理类型：腺癌12例，鳞癌21例，大细胞癌5例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。此次研究经医院伦理委员会批准。所有患者均知晓本次研究，并签署同意书表示自愿参与。

1.2 方法

在对患者实施化疗前均采用常规治疗，包括口服苯海拉明、地塞米松等药物，并使用止吐药物。叮嘱患者大量饮水。顺铂（贵州汉方制药有限公司，国药准字H20020272）治疗，25 mg/m2加入0.9%氯化钠注射液250～500 ml中静脉滴注1 h，2次/d；21 d为1个周期，连续使用4个周期。

对照组在此基础上应用依托泊苷（辰欣药业股份有限公司，国药准字H20067465）80 mg/（m2·次），静脉滴注，21 d为1个周期，连续使用4个周期。

研究组在对照组的基础上使用奥西替尼（AstraZeneca AB，国药准字J20180027，80 mg/片），80 mg/次，1次/d，温水口服，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。21 d为1个周期，连续治疗4个周期。

1.3 观察指标及疗效判定标准

（1）比较两组细胞因子水平。清晨患者保持空腹状态下，抽取4ml静脉血，对干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）使用酶联免疫吸附测定法进行测定，所使用的试剂盒由北京绑定公司提供，具体操作需要按照说明书进行。（2）比较两组T细胞亚群。清晨患者保持空腹状态下，抽取4 ml静脉血，对T细胞亚群中 Th细胞（CD4+）、T 淋巴细胞（CD3+）、Ts细胞（CD8+）、CD4+/CD8+检验使用流式细胞仪。（3）比较两组近期疗效。对治疗后近期疗效进行评价，其中无效：肿瘤体积经过治疗后无任何变化，甚至逐渐恶化；稳定：肿瘤体积缩小超过25%～50%；缓解：肿瘤体积缩小超过50%。总有效率=（缓解+稳定）/总例数×100%。（4）比较两组肿瘤标志物。肿瘤抗原125（CA125）、细胞角蛋白19片段21-1（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）的测定使用电化学发光法；对于血管内皮生长因子（VEGF）水平的测定使用酶联免疫吸附法。

1.4 统计学处理

应用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后细胞因子水平对比

治疗后研究组IFN-γ、IL-2均高于对照组，TNF-α、IL-10、IL-6均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后细胞因子水平对比 （±s）

表1 两组治疗前后细胞因子水平对比 （±s）

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表1（续）

2.2 两组治疗前后T细胞亚群对比

治疗后研究组CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平均高于对照组，CD8+低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后T细胞亚群对比 （±s）

表2 两组治疗前后T细胞亚群对比 （±s）

组别 CD4+/CD8+CD8+（%）CD4+（%）CD3+（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=38） 1.1±0.2 1.3±0.3 29.2±3.2 27.8±2.8 30.3±3.3 36.5±3.8 45.2±5.2 49.3±5.2研究组（n=38） 1.1±0.2 1.7±0.4 29.2±3.3 24.4±2.6 30.3±3.2 41.2±4.6 45.3±5.3 56.4±5.7 t值 1.252 11.074 1.349 12.052 1.475 13.017 1.192 14.022 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组近期疗效对比

研究组近期治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3。

表3 两组近期疗效对比

2.4 两组治疗前后肿瘤标志物对比

研究组治疗后VEGF、CA125、CYFRA21-1、CEA均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后肿瘤标志物对比 （±s）

表4 两组治疗前后肿瘤标志物对比 （±s）

组别 VEGF（ng/L）CA125（U/ml）CYFRA21-1（μg/L）CEA（μg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=38） 140.12±11.97 132.38±10.45 34.52±3.52 27.82±2.85 5.32±0.63 4.13±0.42 23.26±2.18 18.47±1.52研究组（n=38） 141.28±12.52 101.22±7.45 34.55±3.52 21.48±2.38 5.33±0.62 2.16±0.38 23.26±2.17 12.11±1.08 t值 1.395 12.113 1.382 13.327 1.383 14.313 1.487 15.416 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 讨论

在恶性肿瘤中肺癌属于其中一种，在早期肿瘤直径低于2 cm，在淋巴结、小气道组织中无扩散[3]。在近几年中，发现发生肺癌的概率逐渐增高，对患者的生命状况有威胁性，同时死亡概率也会有所增高[4]。随着国内外技术不断进步，恶性肿瘤的治疗已经得到优异进展，但是肺癌患者的病死率仍然居高不下[5]。肺癌发病机制比较复杂，根据相关研究显示，如果家族中有一位肺癌患者，其发病率就会高于其他的人群，同时可能和免疫功能低下有一定的关系[6]。

在临床中大多数治疗手段倾向于靶向治疗、化疗、放疗等，化疗是经过抑制肿瘤细胞组织的分裂，促使药物进入到病灶后，可以和DNA进行结合，抑制DNA的合成，达到治疗的目的，阻止病情进一步的发展[7]。但是在化疗过程中，对患者来说具有一定的痛苦性，长时间使用会增加患者痛苦，同时还会发生较多不良反应，身体中的恶性肿瘤细胞并不能够被彻底清除，病情反复，对预后产生影响[8]。

依托泊苷属于细胞周期特异性抗肿瘤的药物，可以组织DNA的修复，主要作用在DNA拓扑异构酶Ⅱ，促使形成药物-酶-DNA可逆性、稳定性复合物[9]。在现代药理中显示，依托泊苷可以影响受损的DNA修复，干扰DNA拓扑异构酶Ⅱ，在拓扑异构酶Ⅱ插入DNA中，可以有效地帮助细胞断裂，抑制肿瘤细胞的生长和增殖[10]。奥西替尼在治疗肺癌中具有重要的作用，使用剂量为80 mg/次，1次/d，随餐或者空腹服用。和第一代靶向治疗肺癌的患者药物对比，奥西替尼效果更加明显，首先起效比较迅速，在服用药物10 d内就可以到达顶峰，并且不会产生耐药性[11]。奥西替尼属于小分子的一种药物，对肺癌患者临床治疗效果比较明显，所以在联合使用后研究组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

在国内外的研究中，T淋巴细胞是淋巴细胞的重要组成部分，T淋巴细胞有效的消除致病细胞，充分的了解肿瘤组织、病原体存在后，可以进行攻击，消除致病细胞。但是T淋巴细胞包含较多的细胞，彼此之间会维护相互作用，促使身体免疫功能在正常的水平中。T淋巴细胞中CD8+、CD4+、CD3+属于较为重要的三种亚群。其中CD3+代表的是身体总T细胞水平，具有多种功能的细胞群体。CD8+属于其中一种T淋巴细胞组织，有效抑制细胞毒性。CD4+属于人体中较为重要的一项指标，属于辅助性、诱导性的T淋巴细胞。CD8+/CD4+可以更好地抵御外侵。在正常情况下，CD4+水平比较低，会导致自然杀害的细胞的杀瘤现象发生异常。CD8+水平如果增高，可能会导致抗恶性肿瘤的组织能力有所降低。在本次研究中，结果显示，研究组CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平高于对照组（P＜0.05），CD8+低于对照组（P＜0.05），此结果可以说明奥西替尼联合依托泊苷治疗可以改善肺癌患者的T淋巴亚群水平。

研 究 组 IFN-γ、IL-2均 高 于 对 照 组（P＜0.05），TNF-α、IL-10、IL-6均低于对照组（P＜0.05）。IL-2属于T细胞生长因子，在身体中发挥免疫调节作用，诱导免疫细胞的表达，肺癌患者身体中的IL-6属于炎性细胞因子，可以和IL-6R充分的融合在一起，同时对STAT、PI3K信号的转导通路进行激活，肺癌患者IL-6的表达会有明显的升高，在本次研究中，联合治疗后IL-6水平降低，说明治疗效果明显，改善炎性因子的表达。IL-10是多效性细胞因子，具有免疫刺激和免疫抑制双重免疫调节活性[12]；TNF-α有多种抗肿瘤的效果。IFN-γ属于干扰素中的一种，可以促进NO的合成，产生巨噬细胞，和中枢神经系统中的疾病保护、发生有一定的关系。IFN-γ可以起到免疫调控、抗肿瘤、抗病毒的作用，促使NK细胞活性。IFN-γ在正常的人体中表达会明显降低，但是在肺癌患者身体中会产生持续性的应激反应，导致身体炎症因子的水平不断提高，参与到疾病发生和发展中。

肺癌患者身体中的血清肿瘤标记物癌胚抗原CEA的含量高于正常人群人体含量，通过相关的治疗后CEA的含量可以清楚地展现出患者身体中肿瘤细胞的增殖能力和活性。VEGF属于血管内皮细胞特异性肝素结合生长因子，更好地帮助血管新生。肿瘤组织是肺癌患者身体中异常增生的物体，转移、生长都需要依赖新生血管生成的氧气和营养物质进行使用和输送。对VEGF的含量进行检测，可以及时地反映出肿瘤组织的发生发展速度及活性。通过奥西替尼联合依托泊苷治疗后结果显示，研究组VEGF、CA125、CYFRA21-1、CEA均低于对照组（P＜0.05），说明联合治疗对肺癌患者意义重大，可以改善肿瘤标志物的水平，同时可以降低炎症因子，帮助患者恢复。

奥西替尼联合依托泊苷对肺癌患者进行治疗，虽然疗效比较明显，可以缩小病灶的体积，抑制血清VEGF、CEA等指标的含量，为治疗提供新的方案，但是因为癌症发病机制较多，受到多种途径激活上皮细胞-间质细胞转化产生的耐药性机制，所以治疗方案需要更多是试验证明。

综上所述，对肺癌患者治疗过程当中，有效改善细胞因子水平、T细胞亚群、肿瘤标志物，提高近期疗效，临床上应当进一步推广应用。