阿托伐他汀联合厄贝沙坦治疗慢性心力衰竭的效果及对血清NF-κB、sST2水平的影响＊

李明健 王昃睿

慢性心力衰竭是由于心肌细胞丧失、心肌纤维化进展，而后左心室重构，导致房室扩张和神经激素激活，进而导致心肌恶化，是心脏病的复杂临床综合征，是各种心脏病的严重和终末阶段，目前发病率呈上升趋势[1]。冠心病患者反复的心肌缺血，较大范围的心肌梗死及室壁瘤的形成导致或促进了心力衰竭的进展。因此，冠心病患者的治疗不仅应阻断神经激素激活和减轻充血症状，还应采用积极的二级预防措施延缓冠心病进展，包括稳定斑块、减少缺血和增强内皮功能而降低急性冠状动脉事件的发生风险[2]。在治疗过程中，利用监测手段评估患者体内心肌纤维化、心室重构水平，有利于更好地了解冠心病CHD的病情发展，调整治疗方案。核转录因子NF-κB是机体重要的信号转导因子，其可通过信号转导发挥抗炎、抗氧化及抗心肌纤维化等生理作用，并与其他肥厚转录因子发生交换或激活其他心肌重构基因，以诱导心肌重构，保护心脏[3]。血清可溶性裂解素2（sST2）是一种新型评估慢性心力衰竭水平的标志物，它与心室重构和心肌纤维化有一定的相关性[4]。目前临床可通过检测慢性心力衰竭患者血清中NF-κB和sST2水平来观察患者的病情进展。厄贝沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有广泛的生物活性，可以通过改变NF-κB信号转导来保护心脏，具有抗炎、抗氧化、抗心肌纤维化的作用[5]。阿托伐他汀是他汀类药物，目前国内外多个指南强调TC、LDL-C水平是心血管事件的高危因素，他汀类药物不仅能降低患者体内TC和LDL-C值，降低心血管事件的风险，并且还具有延缓斑块进展、稳定斑块和抗炎的作用[7]。目前临床上关于厄贝沙坦联合阿托伐他汀治疗慢性心力衰竭的研究较少，本研究采用ELSIA法，检测其联合治疗对患者血清NF-κB、sST2水平的影响，拟为临床治疗提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院心血管内科2018年8月-2019年12月收治的52例慢性心力衰竭患者。入选标准：（1）选取的患者均符合文献[2]《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中慢性心力衰竭的诊断标准；（2）根据纽约心脏病协会心功能分级2～4级；（3）年龄55～75岁。排除标准：合并其他肝肾不全、外伤手术、恶性肿瘤、严重感染或脑部疾病、免疫疾病、过敏体质。将患者采取随机双盲分组，对照组和观察组各26例。对照组中：男16例，女10例；年龄55～75岁，平均（62.15±4.69）岁；按心功能分级：心功能2级9例，3级12例，4级5例。观察组：男14例，女12例；年龄56～75岁，平均（61.85±5.69）岁；按心功能分级：心功能2级10例，3级13例，4级3例。两组性别、年龄、NYHA心功能分级等基本情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本次研究已经获得伦理委员会批准。患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法

全部入选患者给予2018中国心力衰竭诊断和治疗指南中推荐的一般治疗：在进行治疗前，先对患者及家庭成员进行心力衰竭的防治教育，在饮食上应严格限钠限水，应每日监测体重，以早期发现液体潴留；心衰急性发作伴容量负荷过重的患者，限制钠摄入＜2 g/d；严重低钠血症（血钠＜130 mmol/L）患者液体摄入量应＜2 L/d；严重心衰患者液体限制在1.5～2 L/d；宜低脂饮食，戒烟、戒酒，肥胖患者应减轻体重，严重心衰伴明显消瘦者给予营养支持；如出现各种感染、心律失常、缺氧、电解质紊乱和酸碱平衡失衡、贫血、过度静脉补液等诱发因素，应及时给予对症治疗纠正患者身体状况。如患者呼吸困难不能平卧，应立即半卧或坐位，且双腿下垂以减少回心血量。然后给予两组常规西药治疗：厄贝沙坦片（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20000516）口服，1次/d，150 mg/次。观察组在对照组的基础上给予阿托伐他汀片（辉瑞制药有限公司，国药准字J20120050）口服，1次/d，20 mg/次治疗。连续治疗半年后，观察其结果。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 治疗效果 （1）显效：主要临床表现，如呼吸困难、乏力、液体潴留等症状基本消失，心功能基本恢复正常，心率、血压等都趋于正常。（2）有效：主要临床表现，如呼吸困难、乏力、液体潴留等症状有所改善，心功能有一定的好转，心率、血压等都趋于平稳。（3）无效：主要临床表现，如呼吸困难、乏力、液体潴留等症状基本没有改善，心功能基本没有好转，心率、血压等很不稳定[9]。患者的总有效率等于显效率和有效率之和。

1.3.2 心功能指标 包括：左室射血分数（LVEF）；左室舒张末内径（LVEDD）和左室收缩末内径（LVESD）值。

1.3.3 心肌辅酶指标 包括：乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、谷草转氨酶（AST）。取样空腹静脉血进行生化检查，检测出结果。

1.3.4 炎性因子指标 采样：分别于治疗前后采取清晨空腹外周静脉血10 ml，5 ml用于全自动生化检测仪检测炎性因子指标。检测每份样本中的炎性指标：C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。

1.3.5 血清NF-κB和sST2值 将上述采集血液标本剩余5 ml外周静脉血在离心机里离心后，取上层血清，采用双抗酶联免疫法试验检测两组患者的血清NF-κB和sST2值。所使用的试剂盒由南京激凯世纪公司提供，严格按照试剂盒说明书来进行检测。

1.3.6 不良反应 仔细观察两组患者的症状，统计有无不良反应发生。

1.4 统计学处理

使用统计软件SPSS 19.0对数据进行处理和分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

治疗后观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 两组治疗效果比较 例（%）

2.2 两组前后心功能指标比较

治疗前，两组心功能指标差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组LVEF水平明显提高，且观察组LVEF水平明显高于对照组；两组LVEDD和LVESD水平明显降低，且观察组LVEDD和LVESD水平明显低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后心功能指标比较 （±s）

表2 两组治疗前后心功能指标比较 （±s）

*与治疗前相比，P＜0.05。

组别 治疗前治疗后LVEF（%） LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%） LVEDD（mm） LVESD（mm）对照组（n=26） 33.82±5.63 58.63±7.05 46.54±2.24 42.88±8.23* 50.54±6.05* 39.27±3.39*观察组（n=26） 34.48±7.42 59.64±5.87 45.35±3.43 47.52±7.05* 44.77±5.43* 30.82±4.83*t值 0.582 0.455 0.384 2.553 5.112 6.014 P值 0.566 0.623 0.641 0.000 0.000 0.000

2.3 两组治疗前后心肌辅酶水平比较

治疗前，两组心肌辅酶指标：LDH、CK、CK-MB、AST水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组心肌辅酶指标（LDH、CK、CK-MB、AST）值明显下降，且观察组心肌辅酶指标（LDH、CK、CK-MB、AST）值低于对照组（P＜0.05），见表 3。

表3 两组治疗前后心肌辅酶水平比较 （±s）

表3 两组治疗前后心肌辅酶水平比较 （±s）

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表3（续）

2.4 两组治疗前后炎性因子指标比较

治疗前，两组炎性因子指标值（CRP、TNF-α）差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组的炎症因子指标值（CRP、TNF-α）均低于治疗前，且对照组（CRP、TNF-α）高于观察组（P＜0.05），见表4。

表4 两组炎性因子指标比较 （±s）

表4 两组炎性因子指标比较 （±s）

*与治疗前相比，P＜0.05。

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2.5 两组治疗前后血清NF-κB和sST2值比较

两组血清NF-κB和sST2值治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组的血清NF-κB和sST2值均显著下降，且治疗后观察组血清NF-κB和sST2值明显低于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组治疗前后血清NF-κB和sST2值比较 （±s）

表5 两组治疗前后血清NF-κB和sST2值比较 （±s）

*与治疗前相比，P＜0.05。

?

2.6 两组在治疗过程中的不良反应比较

两组在治疗过程中，对照组发生1例恶心，1例浑身无力，发生率为（2/26）7.69%；观察组发生1例头晕，发生率为（1/26）3.95%。两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），且两组不良反应也较轻微，给予对应治疗后，症状很快缓解。

3 讨论

慢性心力衰竭，俗称“心脏病最后的战场”，是心脏病的复杂临床综合征，是各种心脏病的严重和终末阶段。患者一旦发现为心力衰竭证，1年生存率为50%～60%，5年生存率与恶性肿瘤相似，而且会给人们生活带来严重的经济负担[2]。慢性心力衰竭是静脉血液回流正常情况下，由于心脏收缩或舒张功能障碍，使心脏泵血不能满足全身组织代谢所需的临床综合征。从病理生理基础来看，主要是原发性心肌损害和心脏负荷太重引起的。从机制上看，初始的心肌损害会促使交感神经兴奋，使心率加快，心肌耗氧量增加，使肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）兴奋性增高，加重心脏负担，长期的过程会导致心肌凋亡等，继而导致心肌重构，引发慢性心力衰竭病症[8]。2018的最新冠心病（CHD）诊断和治疗指南指出，ACEI/ARB类药物是治疗心衰的首选药物[2]。厄贝沙坦是ARB类药物，是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，其对血管紧张素Ⅱ受体选择性拮抗作用导致血浆肾素-血管紧张素Ⅱ水平的升高和血浆醛固酮水平的降低，降低外周血管压力，减轻心脏负荷，改善心功能[9]。同时，厄贝沙坦还能有效逆转左心室肥厚，抗心室重构，显著减少蛋白尿，抗动脉粥样硬化，预防新发房颤，降低心血管风险[10]。同时在治疗过程中，应加强心血管事件的二级预防。阿托伐他汀是他汀类的降脂药，TC和LDL-C水平是心血管事件最危险的因素，他汀类药物可以有效降低TC水平和LDL-C值，减少心血管事件发生的风险。阿托伐他汀主要具有降脂、抗炎、延缓斑块进展、稳定斑块的作用。以往的研究表明，阿托伐他汀可以通过抑制炎症因子，改善心肌代谢来保护心脏[11]。因此，阿托伐他汀联合厄贝沙坦治疗慢性心力衰竭，既可以有效抗心肌重构，改善心脏功能，保护心脏，又可以降低血脂，抑制炎症因子，改善心肌代谢，预防心血管事件发生的风险。由本研究的治疗效果来看，联合治疗的效果明显高于厄贝沙坦单独治疗的效果。

慢性心力衰竭患者病发后，最主要的表现是心功能下降，最主要的影响是患者心肌泵血不足，而使患者呼吸困难，不能平卧，将治疗前后LVEF、LVEDD、LVESD值做对比，可以反映在药物作用下，心室重构的改善效果。本研究比较两组治疗前后心功能指标，结果显示治疗前，两组心功能指标值无显著性差异。治疗后心功能指标观察组左室射血分数（LVEF）明显高于对照组；左室舒张末内径（LVEDD）和左室收缩末内径（LVESD）观察组低于对照组；观察组各指标的改善程度明显高于对照组，由此可以看出，厄贝沙坦联合阿托伐他汀治疗可以更有效地改善患者心功能。而心肌辅酶（LDH、CK、CK-MB、AST）主要是在心肌损害后，这些心肌损害标志物大量进入血液，因此LDH、CK、CKMB、AST值的升高程度反映心肌损害的程度。本研究比较两组治疗前后心肌辅酶水平变化，结果显示治疗前，两组指标值无明显差异，治疗后，两组心肌辅酶指标（LDH、CK、CK-MB、AST）值明显下降，且观察组心肌辅酶指标（LDH、CK、CK-MB、AST）值低于对照组；结合刘永红[5]和张晋[11]研究报道证实，阿托伐他汀联合厄贝沙坦可以更好地改善心肌损害，保护心脏。

NF-κB是一种重要的转录因子，以往的多项研究证明，NF-κB可以被多个靶点激活，具有多效性，主要体现在促进炎症反应、抗细胞凋亡和促进细胞生长三个方面。其在慢性心力衰竭中的作用体现在：在心肌受损时，会刺激其大量表达，参与炎症反应；还会增加其与核DNA结合，促进心肌细胞凋亡[12]。众多国内外最新指南推荐血清可溶性裂解素2（sST2）为心肌重构和心肌纤维化的新型生物学标志物之一[13]。熊秋璨等[14]和刘星等[15]通过临床研究证实sST2通过阻断ST2L/1L-33通路减弱对心脏的保护作用，增加心肌肥厚、纤维化和动脉粥样硬化，因此sST2值越低，心室重构风险越小。本研究比较两组阿托伐他汀治疗前后血清NF-κB和sST2值，结果两组的血清NF-κB和sST2值治疗前无明显差异；治疗后，两组的血清NF-κB和sST2值均显著下降，且治疗后观察组血清NF-κB和sST2值明显低于对照组。研究结果显示阿托伐他汀的联合治疗可以降低患者的血清NF-κB和sST2值，更利于患者后期的恢复。

综合上述研究，阿托伐他汀联合厄贝沙坦可以改善心功能，降低心肌辅酶指标，保护心脏，同时可以降低血清NF-κB和sST2值，减轻CHD患者心室重构，更好地改善预后。