养阴散结法联合替考拉宁对肝硬化顽固性腹水腹腔感染患者的临床疗效

穆怀博，张延方，初冬梅，芦秋彤，肖 旭，曲宝亮*

（1.承德市中心医院药剂科，河北 承德 067000；2.承德医学院附属医院临床药学部，河北 承德 067000）

腹腔感染是肝硬化患者常见并发症，患者住院即行腹腔穿刺时其发生率约为27%，病死率达10%～50%［1-2]，故如何促进病情恢复是临床关注重点。西医在综合保肝、对症处理、支持疗法等基础上采用抗菌药物治疗肝硬化顽固性腹水腹腔感染，能减轻感染症状，但由于肝纤维化进程持续进展、门静脉高压等因素，多数患者病情易反复发作，长期疗效不佳［3]。

根据肝硬化顽固性腹水腹腔感染临床表现，中医将其归属于“鼓胀”范畴，由情志所伤、邪毒感染、酒食不节、劳欲过度致肝脾俱伤，气血凝滞，阻滞脉络，升降失常，终至肾、肝、脾三脏俱伤，气血水壅结腹中，本虚标实，治疗应以养阴益气，化瘀散结为主［4-5]。目前，临床上尚缺乏养阴散结法联合替考拉宁治疗肝硬化顽固性腹水腹腔感染的报道，本研究首次对此进行探讨，考察联合用药对患者肝功能、腹水消退、炎症介质的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 2018 年10 月至2020 年4 月收治于承德市中心医院的86 例肝硬化顽固性腹水腹腔感染患者，随机数字表法分为对照组和观察组，每组43 例，2 组一般资料见表1，可知差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经医院伦理委员会审核批准（批号2020039）。

表1 2 组一般资料比较（，n=43）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（，n=43）

表1 2 组一般资料比较（，n=43）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（，n=43）

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）符合肝硬化顽固性腹水中、西医诊断标准［6-7]；（2）伴有不同程度的腹胀、发热、尿少、腹围增加等症状；（3）腹水细菌培养呈阳性，有肠球菌属生长；（4）腹水检查白细胞计数＞0.5×109/L；（5）中医辨证为肝肾阴虚证，腹大胀满，腰酸腿软或腰痛，面色晦暗，五心烦热或低热，口唇紫，干而燥，或见青筋显露，偶有牙龈、鼻出血，心烦失眠，小便减少，舌质红绛少津，苔少或光剥，脉弦细数；（6）患者及其家属了解本研究，签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 （1）合并心、肺、肾、脑等重要脏器严重原发性疾病；（2）由其他疾病导致的顽固性腹水，如癌性腹水、心源性腹水等；（3）过敏体质；（4）合并肝性脑病、肝肾综合征、肝肺综合征等严重并发症；（5）有精神、心理疾病史；（6）合并其他严重感染。

1.3 治疗手段

1.3.1 常规治疗 （1）嘱咐患者半卧位或卧位休息，限钠饮食（每天4～6 g），血钠水平＜125 mmol/L则限制水摄入量（500～1 000 mL）；（2）针对病因治疗，如乙型肝炎肝硬化口服核苷类似物、酒精性肝硬化严格限酒等；（3）给予还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷等药物护肝；（4）口服利尿药物，如螺内酯、呋塞米等；（5）采用人血白蛋白支持治疗。连续2 周。

1.3.2 对照组 在常规治疗基础上静脉滴注替考拉宁（华北制药股份有限公司，国药准字H20123375）治疗，首次400 mg，每12 h 1 次，24 h后每次400 mg，每天1 次。连续2 周。

1.3.3 观察组 在对照组基础上采用养阴散结法，组方药材生地20 g、川楝子10 g、枸杞20 g、大腹皮15 g、黄芪20 g、女贞子15 g、沙参20 g、当归10 g、丹参15 g、鳖甲15 g、茯苓20 g、车前子15 g、白术15 g、麦冬20 g，水煎取汁300 mL，每天1 剂，分2 次服用。连续2 周。

1.4 疗效评价 腹水细菌培养后，对比2 组细菌清除率。（1）完全清除，病原菌清除率100%；（2）部分清除，病原菌清除率30%～99%；（3）未清除，未达到上述标准。清除率=［（完全清除例数+部分清除例数）/总例数] ×100%。

1.5 指标检测 （1）症状缓解用时，包括腹水白细胞、腹部压痛、腹痛、腹胀、腹水；（2）肝功能指标，包括总胆红素（TBIL）、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT），采集患者空腹静脉血3～5 mL，置于非抗凝试管中，4 000 r/min 离心5 min，取血清，采用cobas c311 全自动生化分析仪（瑞士罗氏公司）测定；（3）肝纤维化指标，包括Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）、Ⅳ型胶原蛋白（Ⅳ-C）、层黏蛋白（LN）、透明质酸（HA），采集患者空腹静脉血3～5 mL，置于非抗凝试管中，4 000 r/min离心5 min，取血清，采用发光法测定，相关试剂盒分别购自博奥赛斯（天津）生物科技有限公司［津食药监械（准）字2012 第2400048号]、中山市迈盛医疗科技有限公司（粤械注准20172401333）、江苏泽成生物技术有限公司［苏食药监械（准）字2013 第2401531 号]、江苏泽成生物技术有限公司［苏食药监械（准）字2013第2401518 号]；（4）炎性因子，包括白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），采集患者空腹静脉血3～5 mL 至非抗凝试管中，4 000 r/min 离心5 min，取血清，化学发光免疫分析法测定IL-6水平，相关试剂盒购自北京普恩光德生物科技开发有限公司（京械注准20162400439）；化学发光法测定IL-2、IL-10、TNF-α 水平，相关试剂盒分别购自Immulite 公司［国食药监械（进）字2015 第2402311 号]、西门子医疗诊断产品（上海）有限公司［国食药监械（进）字2011 第2401962 号]、西门子医疗诊断产品（上海）有限公司［国食药监械（进）字2016 第2401126 号]。

1.6 统计学分析 通过SPSS 22.0 软件进行处理，计量资料以（）表示，组间比较采用t 检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用检验。 P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 细菌清除率 2 组细菌清除率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 2 组细菌清除率比较［例（%），n=43］Tab.2 Comparison of rates of bacterial clearance between the two groups［case（%），n=43］

2.2 症状缓解用时 观察组腹水白细胞复常、腹部压痛、腹痛、腹胀、腹水消失时间均短于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 2 组症状缓解用时比较（，n=43）Tab.3 Comparison of time for symptom relief between the two groups（，n=43）

表3 2 组症状缓解用时比较（，n=43）Tab.3 Comparison of time for symptom relief between the two groups（，n=43）

注：与对照组比较，*P＜0.05。

2.3 肝功能指标 治疗后，2 组血清TBIL、AST、ALT 水平降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表4。

表4 2 组肝功能指标比较（，n=43）Tab.4 Comparison of liver function indices between the two groups（，n=43）

表4 2 组肝功能指标比较（，n=43）Tab.4 Comparison of liver function indices between the two groups（，n=43）

注：与同组治疗前比较，＃P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

2.4 肝纤维化指标 治疗后，2 组血清PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA 水平降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表5。

表5 2 组肝纤维化指标比较（，n=43）Tab.5 Comparison of liver fibrosis indices between the two groups（，n=43）

表5 2 组肝纤维化指标比较（，n=43）Tab.5 Comparison of liver fibrosis indices between the two groups（，n=43）

注：与同组治疗前比较，＃P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

2.5 炎性因子 治疗后，2 组血清IL-2、IL-10 水平升高（P ＜0.05），IL-6、TNF-α 水平降低（P ＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表6。

表6 2 组炎性因子水平比较（，n=43）Tab.6 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（，n=43）

表6 2 组炎性因子水平比较（，n=43）Tab.6 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（，n=43）

注：与同组治疗前比较，＃P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

2.6 不良反应发生率 2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表7。

表7 2 组不良反应发生率比较［例（%），n=43］Tab.7 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=43］

3 讨论

抗感染治疗是目前治疗肝硬化顽固性腹水腹腔感染的重要措施，替考拉宁能有效杀灭细菌［8-9]，但部分患者会出现不良反应、耐受性不佳等问题，从而增加治疗难度。

肝硬化顽固性腹水腹腔感染属中医“鼓胀”范畴，本研究在结合前期临床经验的基础上，借鉴历代医家及现代国内学者对此病的辨证论治，提出肝肾阴虚型，其病机是“肝肾阴虚，水湿内停”，为病久肾阴虚水不涵木，肝木失其滋养或素体阴虚所致，采用一贯煎加减以养阴散结，方中地黄功效滋水涵木、益阴养肝，为君药；当归功效养血补肝、输达肝气，枸杞功效益精血、补肝肾，共为臣药；麦冬、沙参功效养阴生津，川楝子功效行气止痛、泄热，共为佐使，加白术、茯苓健脾利湿，大腹皮、车前子渗湿利水，丹参、鳖甲软坚散结，达软缩肝脾之效，诸药合用，共奏扶正祛邪、养阴化瘀散结、健脾利水之功。现代药理研究发现，它能增强机体免疫功能，对大肠杆菌等病原菌有较强抑菌作用［10-11]。

本研究首次在替考拉宁基础上联合养阴散结法治疗肝硬化顽固性腹水腹腔感染，发现观察组症状缓解用短于对照组，细菌清除率达97.67%。替考拉宁可清除肠球菌属，而养阴散结法补、清、疏三法共用，滋水养阴，以水涵木，培土生津以制肝木，并寓疏于补，调达肝木，改善机体阴阳失衡状态，标本兼治，促进症状改善。此外，联合用药后能明显改善肝功能，抑制肝纤维化进程，其原因为养阴散结法促进脾运化之功恢复，运化水谷药物，借水谷精微充养肝肾精血，发挥药物最大药效，并恢复中焦升降，通调水道，同时寓疏于补，调达肝木，肝气郁结自除，肝之气血充沛，肝体柔和，肝血充足则肝细胞再生，抑制胶原生成，改善肝纤维化。

前期报道，炎性反应参与肝硬化顽固性腹水腹腔感染的发生发展［12-14]，IL-6、TNF-α 可引起炎性反应呈级联式扩大，加重病情［15-16]；IL-10 在机体发生感染性病变时，水平会明显降低；IL-2 可控制免疫反应，并刺激常规T 细胞以促进免疫反应［17]，主要由Th1 细胞产生，肝硬化合并感染患者CD4+细胞减少［18]，其水平随之降低。本研究发现，治疗1、2 周后观察组血清IL-2、IL-10 水平高于对照组，IL-6、TNF-α 水平更低，其机制可能是替考拉宁能有效杀灭病原菌，抑制炎症进程，减少炎性因子分泌，同时肝血瘀滞是肝硬化过程中重要环节，加用养阴散结法促进肝体恢复，化瘀散结，改善机体免疫功能，减轻炎症对于肝功能进一步损伤。

综上所述，养阴散结法联合替考拉宁治疗肝硬化顽固性腹水腹腔感染时可减轻炎症反应，促进肝功能恢复，改善症状，抑制肝纤维化进程，而且安全性高。但本研究疗程较短，尚未充分关注有效防止腹水复发、长期安全性等方面，有待今后进一步探索。