中药序贯联合化疗治疗非小细胞肺癌的减毒增效临床观察

2021-06-24陶智会仝欣徐蔚杰周之毅靳永杰许征国李敏于小伟

世界中医药 2021年3期

陶智会仝欣徐蔚杰周之毅靳永杰许征国李敏于小伟

摘要目的：觀察中药序贯联合化疗治疗非小细胞肺癌的减毒增效临床疗效。方法：选取2016年10月至2019年9月上海市嘉定区中医医院肿瘤科病房收治的非小细胞肺癌患者100例作为研究对象，采用随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组50例，对照组给予常规化疗、观察组在常规化疗基础上加予中药序贯口服治疗，4周期后观察2组临床疗效及不良反应情况。结果：最终纳入患者91例，治疗后观察组在全身状态（KFS）、临床症状改善情况、临床受益率等方面高于对照组（P<0.05）;且恶心、呕吐（包括急性、延迟性呕吐）、食欲减退等消化道毒性反应，贫血、白细胞减少等骨髓毒性、癌性疲乏的发生率均均低于对照组（P<0.05）;血小板减少、肝肾功能损害、味觉减退、神经毒性、过敏反应等其他毒性反应的发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论：中药序贯治疗联合化疗治疗NSCLC具有减毒增效作用，具有一定的临床推广意义。

关键词非小细胞肺癌;序贯治疗;化疗;减毒增效;香砂六君子汤;旋覆代赭汤;益气固本抗癌方;临床观察

Clinical Observation of Chinese Medicine Combined with Chemotherapy on Reducing Toxicity and Increasing Efficiency of Sequential Therapy in the Treatment Non-smallcell Lung Cancer

TAO Zhihui 1，TONG Xin 1，XU Weijie2，ZHOU Zhiyi 2，JIN Yongjie1，XU Zhengguo1，LI Min1，YU Xiaowei1

（1 Department of Oncology，Jiading District Hospital of traditional Chinese Medicine，Shanghai 201899，China; 2 Department of Oncology，Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China）

Abstract Objective：To Chinese Medicine combined with chemotherapy on reducing toxicity and increasing efficiency of sequential therapy in the treatment non-smallcell lung cancer.Methods：A total of 100 patients with non-small cell lung cancer diagnosed by imaging and pathology or cytology were randomly divided into an observation group and a control group，with 50 patients in each group.The control group received chemotherapy.The observation group received sequential oral administration of Chinese medicine on the basis of routine chemotherapy.After 4 cycles，the clinical efficacy and toxicity of the 2 groups were observed.Results：A total 91 patients were finally included.After treatment，the observation group was higher than the control group in general condition （KPS），improvement of clinical symptoms and clinical benefit rate （P<0.05），and the incidence of nausea，vomiting （including acute and delayed vomiting），loss of appetite and other gastrointestinal toxicity，anemia，leukopenia，myelotoxicity，and other cancer fatigue were lower than the control group （P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of thrombocytopenia decrease，liver and kidney function damage，Hypoesthesia，neurotoxicity，allergic reaction and other toxic reactions （P>0.05）.Conclusion：The sequential treatment of traditional Chinese medicine combined with standard chemotherapy has the effect of increasing the efficacy and reducing the toxicity of NSCLC.It has certain clinical promotion significance.

Keywords Non-smallcell lung cancer; Sequential treatment; Chemotherapy; Reducing toxicity and increasing efficiency; Xiangsha Liujunzi Decoction; Xuanfu Daizhe Decoction; Yiqi Guben Kang′ai Formula; Clinical reseach

中图分类号：R2-031;R273;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.03.021

肺癌占癌症总发病率的13%左右，是世界范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤。根据最新资料显示：在我国肺癌发病率约为57.26/10万、死亡率为45.87/10万，5年生存率约为16%，非小细胞肺癌作为主要的病理类型约占肺癌80%～85%[1-2]。虽然近年来在精准治疗越来越多的进入癌症领域，以基因检测为指导的靶向治疗、免疫治疗等治疗方案层出不穷，但由于多数肺癌患者确诊时已属晚期，加之高龄、经济能力不足等诸多因素，仍不能显著提高患者的临床疗效及生存率;而化疗作为肿瘤主要治疗手段之一，由于具有一定的药物可及性、经济性及稳定性（有效率30%～40%）[3]，仍在临床中发挥着不可替代的作用，化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也可杀伤正常细胞，因此化疗药物均有不同程度的不良反应。化疗药物的不良反应主要包括消化道毒性、血液毒性、肝肾毒性等诸多方面，其不良反应的发生严重影响治疗疗程及效果。目前现代医学针对化疗不良反应主要以对症及预防治疗为主，具有一定的滞后性和局限性;作为具有“既病防变”“未病先防”理论的中医药在减轻化疗不良反应，改善生命质量，延长生存期等方面具备较大的优势[4]。本课题通过对中药序贯治疗联合化疗治疗非小细胞肺癌的临床疗效进行观察，进一步证实中药序贯治疗联合化疗对非小细胞肺癌具有化疗减毒增效的效果，可充分体现中医“既病防变”和“未病先防”的优势，具有一定的临床推广性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年10月至2019年9月上海市嘉定区中医医院肿瘤科病房收治的非小细胞肺癌患者100例作为研究对象，采用随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组50例。其中男65例，女35例;鳞癌34例;腺癌64例;其他类型癌2例;其中Ⅲa期患者17例，Ⅲb期患者38例，Ⅳ期患者45例;年龄为43～75岁，平均年龄（65.45±7.81）岁。观察组中男29例，女21例;腺癌34例，鳞癌15例，腺鳞癌1例;Ⅲa期7例，Ⅲb期20例，Ⅳ期23例;年龄43～75岁，平均年龄（65.88±8.93）;對照组中男36例，女14例;腺癌30例，鳞癌19例，大细胞癌1例;Ⅲa期10例，Ⅲb期18例，Ⅳ期22例，年龄45～75岁，平均年龄（66.2±8.28）。2组患者在性别、年龄、肿瘤类型及肿瘤分期等方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，课题研究通过本院伦理委员会批准（上海市嘉定区中医医院伦理委员会2017伦理审查006号），所有入组患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准西医诊断标准：经临床和细胞学或病理学诊断为Ⅲ-Ⅳ期NSCLC患者，具体采用世界卫生组织病理学分型标准（主要为鳞癌、腺癌、腺鳞混合癌）;原发性肺癌分期标准参照美国肿瘤联合会第7版TNM分期系统。

中医肺脾气虚诊断标准[7]：咳嗽痰多，色白而黏，胸闷气短，腹胀纳呆，神疲乏力，面色无华，大便溏薄。舌淡胖有齿印，舌苔白腻，脉濡缓或濡滑。

1.3 纳入标准 1）经影像学及病理或细胞学确诊参照AJCC（美国肿瘤联合会）颁布的TNM分期标准为Ⅲ～Ⅳ期无手术机会或术后复发的NSCLC患者[5];2）中医辨证属肺脾气虚证;3）患者KPS评分≥60分，一般情况可具备化疗条件（白细胞>4×109/L、血小板计数>100×109/L、血红蛋白>100 g/L;肝肾功能属于正常范围）能耐受化疗，预计生存期>3个月;用药前2个月未接受过抗肿瘤治疗;4）自愿参加临床研究，并签署知情同意;5）排除有其他恶性肿瘤、严重心脑血管疾病、精神疾病、自身免疫疾病等。

1.4 排除标准 1）有心、肝、肾严重疾病，造血功能障碍者;2）有精神或认知障碍，影响本研究生命质量判断者;3）正在参加其他药物试验者。

1.5 脱落与剔除标准 1）依从性差，未按试验方案规定服药者;2）误纳入者;3）发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，不能继续试验者;4）联合用药，特别是合用对试验药物影响较大的药物。

1.6 治疗方法 2组患者医师根据情况选择DC方案或PC方案化疗为基础治疗[多西他赛联合顺铂，多西他赛针（艾素）江苏恒瑞医药，国药准字H20020543）;注射用顺铂（冻干粉）（齐鲁制药，国药准字H20073652）;培美曲塞联合顺铂，培美曲塞二钠针（四川汇宇，国药准字H20173302）]（方案选择及计量标准根据CSCO指南标准[6]）。28 d一个周期，共4个周期。对照组给予单纯化疗，观察组化疗同时口服中药序贯治疗，具体给药为：化疗第1周治以健脾和胃改善消化道反应，方用香砂六君子汤合旋覆代赭汤，组方为：党参、茯苓、白术、甘草、陈皮、半夏、木香、砂仁、旋覆花、代赭石、红枣;第2～4周治以扶正固本兼以清热抗肿瘤，方用益气固本抗癌方，组方为：党参、白术、茯苓、黄芪、山药、女贞子、菟丝子、白花蛇舌草、预知子、蜂房、干蟾皮、牡丹皮、甘草;所有中药口服剂均由嘉定区中医医院中药房代煎，每日1剂，早晚餐后半小时各1次。28 d为1个周期，共4个周期。

用药期间，2组均予常规预处理、水化、利尿、保肝、止吐、营养支持等治疗，密切监测消化道、血液、肝肾等不良反应情况，必要时予对症处置，治疗期间严禁联合使用其他抗肿瘤及具有抗肿瘤作用药物。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候评价参照《中药新药临床指导原则》[7]中肺癌中医临床证候积分评价标准拟定，化疗期间每两疗程观察1次，观察治疗前后积分值的变化评定疗效。主要观察咳嗽、咳痰、乏力、纳差等肺脾气虚症状等。临床疗效判定为：显效：治疗后较治疗前临床证候积分值下降≥2/3;有效：治疗后较治疗前积分值下降≥1/3;无效：治疗后较治疗前积分值无变化。

1.7.2 全身状态评价通过KPS评分变化评价治疗方案对患者身体状态的影响，化疗期间每两疗程观察1次，在治疗前及治疗后分别计分，凡在疗程结束后较治疗前评分增加>10分者为提高，评分减少>10分者为降低，评分减少<10分者为稳定。

1.7.3 2组患者不良反应骨髓抑制：根据WHO《抗癌药物急性与亚急性不良反应分度标准》[8]进行骨髓抑制分度，具体包括：0～Ⅳ度，0度：白细胞>4.0×109/L，粒细胞>2.0×109/L，血红蛋白>110 g/L，血小板>100×109/L;Ⅰ度：白细胞3.0～3.9×109/L，粒细胞>1.5～1.9×109/L，血红蛋白95～109 g/L，血小板75～99×109/L;Ⅱ度：白细胞2.0～2.9×109/L，粒细胞>1.0～1.4×109/L，血红蛋白80～94 g/L，血小板50～74×109/L;Ⅲ度：白细胞1.0～1.9×109/L，粒细胞>0.5～0.9×109/L，血红蛋白65～79 g/L，血小板25～49×109/L;Ⅳ度：白细胞<1.0×109/L，粒细胞<1.0×109/L，血红蛋白<65 g/L，血小板<25×109/L。

治疗过程中若WBC<2.0×109/L，予以rhG-CSF皮下注射至WBC≥4.0×109/L;出现PLT减少，予以IL-11皮下注射至PLT≥100×109/L，低于20×109/L，予输注血小板;如低于Hb<50 g/L时，予悬浮红细胞输注至Hb>100 g/L。

消化道毒性[9]：1）恶心呕吐程度的标准参照世界卫生组织抗癌药物急性和非急性胃肠道不良反应分级标准：0级：无任何恶心感觉，无呕吐;Ⅰ级：仅有恶心，无呕吐;Ⅱ级：1～2次呕吐/d，不影响正常饮食及生活;Ⅲ级：3～5次恶心呕吐/d，不能正常进食，影响生活;Ⅳ级：>5次呕吐/d，难以控制;急性呕吐为治疗后1～2 d发生的恶心呕吐;延迟性呕吐为治疗后3～6 d发生的恶心呕吐。疗效评价：治愈：没有任何恶心感觉，同时也没有呕吐;有效：每日有1、2次呕吐，饮食量轻微减少;显效：每日有3～5次呕吐，饮食量显著减少;无效：临床症状和体征没有任何改善。2）食欲减退情况;采用无、轻、中、重四级分类;3）便秘或腹泻情况及其他消化道症状。

肝肾功能损害：观察肝肾功能损伤情况，并记录具体数值。

1.8 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析，其中临床疗效显效率、血液毒性时间发生率、消化道毒性发生率以百分比（%）表示，采用χ2检验，计数资料行χ2检验，计量资料用均数±标准差（±s）描述，组间、组内比较行t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2组性别、年龄、肿瘤分期、中医症状积分方面差异无统计学意義，治疗中脱落9例，其中治疗过程中疾病进展接受靶向治疗3例，因其他伴发疾病死亡2例，发现其他原发肿瘤1例，不能耐受拒绝化疗3例，所有患者均为住院患者，最终完成患者91例。

2.1 2组患者治疗后临床受益率比较经比较治疗后，观察组较对照组临床收益率具有一定的优势（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者治疗后中医证候积分、全身状态（KPS）变化情况比较 2组患者比较，观察组较对照组更能够改善患者的生命质量（KPS）及中医证候评分（P<0.05）。见表2。

2.4 2组患者消化道毒性的发生情况比较 2组患者治疗过程中，消化道毒性的发生情况比较，观察组在消化道毒性中恶心、呕吐（包括急性、延迟性呕吐）的发生率及严重程度均低于对照组（P<0.05），治疗中观察组食欲减退情况也较少发生（P<0.05）。见表3。

2.5 2组患者血液毒性发生情况比较 2组患者治疗过程中，观察组在白细胞减少、中性粒细胞缺乏、贫血等骨髓抑制中，发生率明显低于对照组（P<0.05），仅1例发生Ⅲ°骨髓抑制，未发生Ⅳ°骨髓抑制;2组患者在血小板减少发生率方面未见明显差别（P>0.05）。见表4。

2.6 其他相关毒性发生情况比较 2组患者治疗过程中，观察组的肝肾毒性、神经毒性、味觉减退、过敏反应等发生率略低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）;在疲乏表现方面，治疗可有效改善化疗引起的疲乏症状（P<0.05）。见表5。

3 讨论

现在医学治疗肿瘤，主要以通过各种手段使患者达到无瘤状态以延长生存期，但在治疗过程中，放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗及手术等，亦会导致肿瘤患者的过度治疗，甚至严重影响患者的生命质量和生存时间。中医药治疗癌症，具有稳定病灶、防止肿瘤细胞转移、改善临床症状、提高生命质量、延长生存期的优势，强调根据癌症所处的不同阶段，分别采取祛邪为主、扶正祛邪、扶正为主的分阶段治疗方案，以期达调整阴阳，纠正邪正盛衰的目的，以达到“去瘤存人”“带瘤生存”的目的[10-11]。目前临床较少在化疗期间采用中药治疗，本课题在常规化疗的基础上加予中药序贯治疗，可充分发挥中西医优势，进一步改善患者的生存治疗及生存周期。

中医并无肺癌这一病名记载，因肺癌为肺部肿块，为有形之邪积聚于肺部的疾患，属积聚范畴，故称“肺积”。《医宗必读·积聚》载：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。《杂病源流犀烛》云：“邪积胸中，阻塞气道，气不得通，为痰为血，皆邪正相搏，邪既胜，正不得制之，遂结成形有块”。说明肺积内因正气亏虚、情志劳倦等因素导致脏腑气血阴阳亏虚，机体不能有效的抵御外邪的入侵，外因六淫、邪毒、饮食等因素使外邪入侵，由表及里或直中其脏，毒邪留而不去，最终导致肺之宣肃功能失常，肺气不降，脾气不升，肝气不疏舒，肾气亏虚，气机郁滞，日久痰凝湿聚，邪毒凝聚，脉络瘀阻，久而为积为瘤形成肺癌[12-14]。肺为“娇脏”，五脏六腑之中其位最高，易受邪侵，肺主治节，调畅全身气、血、水的布散，与全身各脏腑相联系，故其他脏器疾病亦易于传至肺脏;脾为后天之本，李东垣《脾胃论》言：“百病皆由脾胃衰而生也”。《素问·示从容论》曰：“夫伤肺者，脾气不守，胃气不清，经气不为使……”;脾胃为气血生化之源，后天之本，脾胃健则水谷精微上输肺部，通过肺的宣发布散而营养全身，脾胃衰则气血亏虚，肺失濡养，宣降失常，邪毒凝聚发生肺癌;肾为先天之本，《类证治裁》指：“肺为气之主，肾为气之根，肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和”。陈修园《医学从众录》中所指：“痰之本，水也，源于肾;痰之行，气也，贮于肺”。《医医偶录》曰：“肺气之衰旺，全恃肾水充足，不使虚火炼金，则长保清宁之体”。肺肾相连，母子相依，肾脏亏虚的肺脏不足，肺气虚则不能驱邪，久则气滞毒聚形成肺癌。由此可知，肺癌的发生以正虚为本，邪毒为标，其病位虽在肺，但与脾、肾等诸脏器关系密切。

中医肿瘤名家刘嘉湘教授、林洪生教授、孙桂芝教授、徐振晔教授等均强调肺癌病机以本虚为本、邪毒为标，治疗中强调“养正消积”“固本清源”“阴阳平衡”，治疗肺癌不单以治肺，强调补益脾肾及和调五脏[15-19]。肺癌患者在化疗阶段具有特殊的病机，消化道、血液、肝肾等毒性具有一定的特异性，化疗中及化疗后亦应采取不同的治疗方案。本课题从肺癌肺脾气虚出发，采取中药序贯治疗联合标准化疗治疗晚期非小细胞肺癌，取得了较为满意的效果，在化疗期间，以香砂六君子汤合旋覆代赭汤健脾益胃，固护后天之本以使气血生化有源，脏腑得养[20]。《景岳全书·呕吐》：“实者有邪，去其邪则愈;虚者无邪，则全由胃气之虚也，补其虚则呕吐可止”。化疗药物具有一定的毒性，容易损及脾胃，使气血乏源，失于运化，胃氣上逆，出现恶心呕吐，香砂六君子汤健脾益气，温胃散寒，旋覆代赭汤和胃降逆，两方合用则脾胃健运，气机畅达。现代医家通过临床及实验等证明香砂六君子汤、旋覆代赭汤具有保护胃黏膜、抑制胃黏膜瘀血水肿，促进黏膜愈合，减少5-HT和P物质释放，改善肠道运动功能及一定的抗炎、调节免疫的功能[21-22]。化疗后及再次化疗前，正虚兼标实，正气亏虚为主，因此扶正兼以抗邪，以益气固本抗癌方扶正固本，抗癌解毒，为下一阶段治疗进行准备，方以四君子汤健脾益气，加山药、黄芪健脾益气，女贞子、菟丝子补肾益精，蛇舌草、预知子、干蟾皮、牡丹皮清热解毒抗肿瘤，甘草调和诸药。四君子汤载于《三因极一病证方论》，是气血双补古方，具有益气补血、健脾养胃的作用。现代研究证实，四君子汤具有改善免疫功能，可能通过提高患者血清中GM-CSF和G-CSF水平达到改善化疗所致骨髓抑制的效果[23]，同时黄芪、山药、女贞子、菟丝子也具有一定的改善免疫功能及促进骨髓造血功能的作用;蛇舌草、预知子、干蟾皮[24]等具有抑制肿瘤细胞DNA、RNA合成，细胞分化、凋亡从而抑制肿瘤血管新生、抑制肿瘤增殖和调节免疫抗肿瘤等作用。

本研究发现中药序贯联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌，在一定程度上可以提高患者的临床受益率，改善患者的生命质量，起到化疗减毒增效及降低癌因性疲乏发生率的作用。研究成果进一步证实了扶正理论在癌症治疗尤其是化疗过程中的科学性，但本研究尚有不足之处，不足之处在于纳入病例数较少，尚需多中心临床试验进一步证实，观察时间较短，未能体现中医治疗在生存期上的优势，再者缺乏较为客观的实验室指标，其机制有待进一步研究，总体来讲中医序贯联合化疗在化疗减毒增效方面值得临床推广。

参考文献

[1]Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]郑荣寿，孙可欣，张思维，等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]中华肿瘤杂志，2019，41（1）：19-28.

[3]黄汉生，杨兰平.培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察[J].实用癌症杂志，2012，27（5）：497-499.

[4]林小峰，陈龙.晚期非小细胞肺癌化疗现状及进展[J].广西医科大学学报，2019，36（5）：850-855.

[5]Ram-iPorta R，Bolejack V，Crowley J，et al.The IASLC lung cancer staging project：Proposals for the revisions of the T descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for lung cancer[J].J Thorac Oncol，2015，10（7）：990-1003.

[6]李健斌，江泽飞.2019年CSCO BC指南更新要点解读[J].中国肿瘤外科杂志，2019，11（3）：155-160.

[7]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[S].北京：中国医药科技出版社，2002：361-390.

[8]Trotti A，Bentzen SM.The need for adverse effects reporting stand-ards in oncology clinical trials[J].J Clin Oncol，2004，22（1）：19-22.

[9]于世英，印季良，秦叔逵，等.肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）[J].临床肿瘤学杂志，2014，19（3）：263-273.

[10]郑佳彬，袁嘉萌，刘益华，等.中医药联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效的研究进展[J].中华中医药杂志，2018，33（11）：5026-5030.

[11]龚亚斌，折哲，郑桥，等.中医药分阶段治疗肺癌的思路[J].世界中西医结合杂志，2015，10（3）：409-412.

[12]张涛，刘改霞，李耀辉，等.中医药综合治疗晚期肺癌的研究进展[J].现代中医药，2019，39（5）：115-118，123.

[13]龚爱琴，李敬瑜，袁旭.扶正法治疗肺癌的研究进展[J].现代医药卫生，2019，35（14）：2147-2150.

[14]罗添乐，罗斌，田建辉.中医药防治肺癌的理论研究进展[J].中医肿瘤学杂志，2019，1（3）：1-6.

[15]陈雨，胡凯文，刘传波，等.益气法治疗非小细胞肺癌研究进展[J].中医学报，2019，34（9）：1873-1879.

[16]刘苓霜，张朋，姜怡，等.中医扶正法治疗肺癌的临床疗效及其对机体的免疫调节作用[J].自然杂志，2019，41（4）：281-286.

[17]王留晏，陈露，张克克.肺癌从脾肾论治体悟[J].陕西中医药大学学报，2019，42（1）：40-43.