康艾注射液与稀释液配伍的不溶性微粒的考察

王 波，马 萍，王 辉，李 丹，王道新，王丹丹，陈莲香，翁 红，米广明

（长白山制药股份有限公司·吉林吉林·132500）

康艾注射液由黄芪、人参、苦参素组成，采用现代提取分离技术精制而成，通过提高免疫功能诱导癌细胞凋亡，提高肿瘤患者生活质量及生存率，成为临床一线药物。临床使用方法为“康艾注射液40～60ml加入5%葡糖糖注射液或0.9%氯化钠注射液250～500ml中，缓缓滴注”[1]。为探讨康注射液与不同稀释液、不同浓度稀释后的变化，在室温条件下，分别采用0.9%化钠注射液、5%葡萄糖注射液稀释，连接输液器，在不同时间点依次取样，观察溶液混合后澄清度、溶液色变化和可见异物，并测定溶液微粒数量，对其进行稳定性考察，为临床安全用药提供参考。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

洁净工作台（吴江市万里彩钢净化有限公司，型号SW-CJ-2FX，净化效率100级）；注射剂微粒检测仪（北京汉柏科创仪器技术开发中心，型号ZWJ-20A）；一次性使用无菌注射器（常州悦康医疗器械有限公司，批号:190825，规格:20ml）；一次性使用输液器带针（长春白求恩医疗器械有限公司，批号:20200414，规格:a3、a4，针头:0.5mm、0.55mm）。

1.2 材料

康艾注射液（长白山制药股份有限公司生产，批号02190603，规格:10ml）；5%葡萄糖注射液 （以下简称GS，吉林省都邦药业股份有限公司生产，批号:1911171207，规格500ml）；0.9氯化钠注射液（以下简称NS，吉林省都邦药业股份有限公司生产，批号2004211206，规格:500ml）；娃哈哈纯净水（杭州娃哈哈饮用水有限公司生产，生产日期:20201230 1190JL）

2 方法与结果

2.1 样品溶液的配制

按康艾注射液药品使用说明书的要求进行调配，按中药注射剂安全性再评价工作方案[2]要求与稀释液（种类、浓度）稳定性研究要求稀释。

2.1.1 葡萄糖溶液的稀释

在洁净室百级层流下，按无菌操作方式用一次性使用无菌注射器将康艾注射液60ml注入5%葡萄糖注射液250ml中摇匀，稀释成高浓度稀释液，同时连接一次性使用输液器带针头，滴出液记做A1溶液，取滴出液进行检测；另用一次性使用无菌注射器将康艾注射液40ml注入5%葡萄糖注射液500ml中摇匀，稀释成浓度最低稀释液，连接一次性使用输液器带针头，滴出液记做A2溶液，取滴出液进行检测。详见表1。

2.1.2 氯化钠溶液的调配:

同理，按2.1.1条件操作，将GS换成NS，分别得到NS高浓度稀释液，记做B1溶液，低浓度稀释液记做B2溶液，取滴出液进行检测。

表1 康艾注射液与不同稀释液、剂量稀释浓度

2.2 储藏条件及时间

环境:百级层流无菌环境；温度:分别将样品置于10℃、30℃不同环境中；湿度:45%～65%；光照:自然光。

2.3 测试方法

本实验操作按 《中国药典》2020版不溶性微粒检查法中第一法（光阻法）[3]进行。

2.4 结果

2.4.1 稀释前稀释液及康艾注射液微粒数的测定

分别取0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液和康艾注射液，测定其中的不溶性微粒数。同一样品连续测定4次，取后3次平均值。结果发现，在未调配前的情况下这两种稀释液及康艾注射液中微粒数均较少，详见表2。

表2 调配前稀释液/样品中不溶性微粒

2.4.2 调配后溶液微粒数的测定

将康艾注射液与GS、NS配伍分别稀释4瓶进行平行试验，并且每瓶GS、NS稀释前取同瓶液体做不溶性微粒空白检查，取各稀释液分别于0、1、2、3、4、6、8、10、12h测定。 结果见表3、表4。

康艾注射液与GS稀释后12h内，不溶性微粒变化均在 《中国药典》2020版规定的100ml以上的静脉用注射液，检验结果均在合格范围内。

表3 5%GS稀释液的不溶性微粒变化（n=3，x±RSD）

表4 0.9%NS稀释液的不溶性微粒变化（n=3，x±RSD）

2.4.3 稀释浓度、贮藏温度对不溶性微粒的影响

B1、B2组内10℃与30℃之间比较没有显著差异（P＜0.05），B1组与B2组之间比较浓度的变化不影响微粒的变化（P＜0.05）。

2.4.4 存放时间对微粒变化的影响

存放时间超过4h微粒的数量有显著性增加 （P＞0.05）；NS与GS配伍随着时间的延长，产生不溶性微粒与GS配伍少得多，建议输液调配好后及时使用，最好不要超过4个小时。

2.4.5 稀释液其它指标变化

在实验过程中稀释液的澄清度、溶液色变化和可见异物等均符合相关规定。

3 讨论

3.1 本实验所作康艾注射液在稀释前均经不溶性微粒检查，符合《中国药典》2020版规定；按说明书和临床常用剂量与5%葡萄糖注射液稀释后有的稳定无明显变化；稀释后比稀释液的微粒有显著增加（P＜0.05），经观察并非数字上的叠加，随时间延长，不溶性微粒明显增加，因此中药注射剂与稀释液调配后的稳定性应引起高度重视。

3.2 经实验证实，康艾注射液用NS配伍比GS中配伍稳定，康艾注射液使用说明书中“用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250～500ml稀释后使用”，实验证实为了配伍稳定起见，优先选用0.9氯化钠注射液稀释。

3.3 本实验证实配伍浓度不对微粒数量造成较大影响，康艾注射液与NS、GS调配的高、低浓度中的微粒没有显著差异（P＜0.05）。

3.4 临床输液时输液器的终端对过滤显得尤为重要，因此要选择好的输液器，把住输液器微粒进入人体的最后一道防线。