预防克罗恩病术后复发的药物治疗进展

周江蓉，张浩

(重庆医科大学附属第二医院，重庆 400010 )

0 引言

克罗恩病（Crohn’s disease, CD）作为慢性非特异性炎症性疾病可累及消化道任何部位，最常见的部位为回肠末端及结肠。大多数患者在诊断时仅伴有肠道炎症性改变，约一半的病人随着疾病的进展在诊断10年之内需要手术治疗。药物治疗失败、狭窄、瘘以及脓肿形成是手术最常见的适应证，而回结肠切除术则是最常用的手术方式[1-2]。不幸的是，手术治疗并不能治愈克罗恩病，Rutgeerts等人对接受回肠及部分结肠切除的CD患者进行前瞻性分析发现，在无任何药物治疗的前提下，术后1年内镜复发率约72%，术后1-3年、术后3-10的内镜复发率分别为79%和77%，疾病复发早期在内镜下可发现吻合口小溃疡但常无临床症状，在数年后进展为临床复发[3]。尽管目前国际指南不断更新关于预防克罗恩病术后复发的治疗意见，但尚未达成统一[4-6]，在临床实践中，克罗恩病术后的治疗亦未规范。因此，我们将对预防克罗恩病术后复发的药物治疗进行介绍与讨论，为临床决策提供一定的参考。

1 克罗恩术后复发定义

通常认为内镜复发先与临床复发，同时其他指标如手术复发等也被用于克罗恩病术后复发的评估，术后复发指标不同，复发率会有差别[7]。

1.1 内镜复发

Rutgeerts等人最先报道了吻合口处回肠端病变的严重程度可作为症状复发的重要预测因素，且病变程度越严重，患者预后越差[8]。因此，Rutgeerts等人提出了克罗恩病术后内镜评分系统（见表1），尽管到目前仍未被验证，但已被广泛用于临床研究及临床实践中。该评分系统根据吻合口处回肠端内镜下表现分为5个等级且对疾病进展有预示作用：80%处于i0 或i1等级的患者3年内无进展；而高达92%处于i3或i4等级的患者3年内将进展或恶化，有趣的是，对于i2患者而言，有些患者病情平稳，而有些患者则有症状并有病情进一步进展的趋势[8]。因此大多数临床研究更倾向于将i2或以上等级作为判断内镜复发的阈值。

1.2 临床复发

是指手术切除病变肠管后，患者再次出现CD相关的临床症状（如：持续存在的腹泻伴腹痛、发热或体重减轻等）且伴有内镜复发，但由于术后解剖结构改变及胆盐相关性腹泻，临床复发的定义尚存争议。克罗恩病活动指数（Crohn’s Disease Activity Index，CDAI）评估术后症状复发的敏感性差，其在术后的应用尚未得到认可，尽管如此，仍有部分研究将CDAI作为临床复发的依据。

1.3 手术复发

是指接受手术治疗的患者复发后药物治疗无效，需再次手术治疗。

2 术后复发的危险因素

研究表明吸烟、既往肠道手术史、广泛小肠切除（＞50cm）、穿透型病变、合并肛瘘、肠系膜神经丛炎、NOD2/CARD15突变、TGFβ水平升高等多种因素可能与术后复发相关，但除了吸烟，大多数危险因素仍存争议，而年龄、吻合口方式、发病年龄、性别、病程、手术并发症、肉芽肿、CRP水平、克罗恩病家族史等其他因素与术后复发无关[7,9]。

3 术后复发药物预防

在无任何药物使用的情况下，约2/3的患者会经历术后早期复发，并在数年内发展为临床复发，甚至需要再次手术治疗，对病人、社会无疑带来更多地经济负担。手术后预防复发尤为重要，目前研究报道涉及的药物包括5-氨基水杨酸制剂、布地奈德、抗菌药物、嘌呤类似物、TNF-α拮抗剂等。

3.1 5-氨基水杨酸制剂

5-氨基水杨酸制剂（5-Aminosalicylic Acid, 5-ASA）是研究涉及最多的药物，研究发现术后3月内开始口服美沙拉嗪（3g/day）并持续至少1年，可有效降低术后内镜复发或降低内镜复发的严重程度[10-11]。但是，也有随机对照研究指出术后早期接受美沙拉嗪治疗不能减少术后复发[12-15]，有趣的是，亚组分析发现，美沙拉嗪似乎更能降低病变局限在小肠的CD患者的术后复发风险，推测可能由于某些类型的制剂更容易在小肠内释放导致局部浓度更高所致[12,14]。Ewe等人指出柳氮磺胺吡啶降低术后复发的效果优于安慰剂，但是该研究对于复发定义的偏倚以及较高的失访率和退出率严重影响了结果的可信度[16]。2篇网状meta分析指出美沙拉嗪并不降低内镜复发风险[17-18]。然而一项发表在Cochrane数据库的meta分析则得出5-氨基水杨酸制剂相较于安慰剂能降低临床复发（RR 0.83；95%CI 0.72-0.96），但是对内镜复发的作用则不确定[19]。

3.2 布地奈德

目前仅有2篇随机对照研究报道了口服布地奈德在预防术后复发中的作用，其中一项为德国多中心的随机对照研究，共纳入83名回肠或回结肠切的患者，研究发现术后早期口服布地奈德不能降低术后1年内镜复发率[20]，Hellers等得出了类似的结论[21]。另外，长期使用激素往往伴有满月脸、痤疮、水牛背、皮肤紫纹、Cushing综合征和/或抑郁等相关副作用。

3.3 抗菌药物

Rutgeerts等报道了术后早期（＜1周）使用甲硝唑（20mg/kg/day，持续3个月），可能会显著降低术后3月内镜复发，但是差异没有显著性（P=0.09），而长期使用高剂量甲硝唑，则会增加副作用发生率[22]。在2005年，一项研究报道奥硝唑可降低术后1年的临床或内镜复发，但需注意的是，奥硝唑组因副作用（如皮肤感觉异常、多发神经病、肝功能异常、胃肠道不耐受、皮肤瘙痒等）退出试验的患者仍高于对照组（P=0.041）[23]。最近一项回顾性单中心研究发现，接受短期（3个月）甲硝唑治疗的患者内镜复发的概率低于对照组（20%v,s, 54.3%；P=0.0058）[24]。研究表明硝唑类抗菌药物可有效预防术后早期复发，但是其副作用限制了使用，不过术后短期内使用抗菌药物似乎可使病人获益最大。

3.4 嘌呤类似物

D’Haens等人选取了81名接受回结肠切除术且合并至少1个危险因素的患者，其中实验组接受硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）+甲硝唑（持续使用3个月）治疗，对照组接受安慰剂+甲硝唑（持续使用3个月）治疗，1年后实验组中55%(22/40)的患者出现内镜复发，而对照组中则有78%（32/41）的患者出现内镜复发,研究最终发现在术后复发高风险人群中，硫唑嘌呤联合短疗程甲硝唑能显著预防术后内镜复发[25]。一项西班牙的研究对肠道切术后接受AZA或5-氨基水杨酸预防性治疗的患者进行回顾性分析，发现AZA似乎能更有效预防CD术后内镜复发[26]。还有研究报道6-巯基嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）预防术后临床复发及内镜优于安慰剂[13]，但是同美沙拉嗪比较时则效果则不显著[27]，然而，当患者合并吸烟或既往手术史时，嘌呤类似物预防术后复发的效果明显优于美沙拉嗪[27-28]。

根据2009年发表的两篇荟萃分析来看，嘌呤类似物（AZA或6-MP）相对于美沙拉嗪，虽然预防术后1年临床复发及严重内镜复发（i3-i4）无差别，但可降低任何程度内镜复发风险（≥i2）[29]；相对于安慰剂，可显著降低术后1年临床复发和内镜复发[30]。同时需警惕，相对于美沙拉嗪或安慰剂，接受嘌呤类似物的患者发生药物相关副作用的风险更大。

3.5 肿瘤坏死因子α（TNF-α）拮抗剂

最近发表的PREVENT研究将合并至少一个复发危险因素的297名患者随机分配至英夫利昔单抗（5mg/kg 每8周一次）组与安慰剂组，接受英夫利昔单抗治疗的患者术后76周内镜复发（Retgeersts评分≥i2）率更低（22.4% vs 51.3%;P＜0.001），然而，术后临床复发率则无显著差别[31]。对于任何复发风险的CD术后患者，2项随机对照研究指出，尽管用药方案不同，接受英夫利昔单抗治疗的患者比安慰剂组的患者术后1年或术后3年内镜复发率更低，然而，临床复发或术后克罗恩活动指数则无显著差异[32-33]。

另有数篇研究报道了阿达木单抗用于预防术后复发，其中Savarino等人同时比较了阿达木单抗、硫唑嘌呤以及美沙拉嗪，研究表明阿达木单抗预防内镜复发以及临床复发的效果均显著优于硫唑嘌呤、美沙拉嗪[34]。在一项多中心前瞻性观察研究中，29名复发高风险的患者（合并至少2个危险因素）接受阿达木单抗治疗1年后，其中6名（20.7%）患者出现内镜复发[35]。尽管POCER研究报道了阿达木单抗预防术后预防的效果优于嘌呤类似物[36]，但在GETECCU研究中阿达木单抗与硫唑嘌呤预防术后内镜复发并无显著差别[37]，可能由于前者的研究对象为复发高风险人群，阿达木单抗在这些人群中的效果更好。

4 总结及待解决的问题

根据现有的研究报道，5-ASA与布地奈德预防术后复发效果较差甚至无效；抗菌药物短期内有效但长期使用存在严重副作用及耐受问题，临床使用受限制；嘌呤类似物相较于安慰剂能显著减低内镜复发及临床复发，但长期使用同样伴随相关副作用；TNF-α拮抗剂的效果最好，但均来源于小样本随机对照研究且价格昂贵。同时研究表明多个因素与术后复发相关，目前普遍认为，合并至少一个危险因素的患者术后复发风险高，故国内外指南建议根据复发风险程度决定术后干预措施，尤其是复发高风险人群，需早期接受药物治疗。AGA和ECCO均指出TNF-α拮抗剂和/或嘌呤类似物预防术后复发的效果优于其他药物，而ACG则表示TNF-α拮抗剂优于嘌呤类似物。根据英国胃肠病协会（British Society of Gastroenterology）更新的关于维持手术诱导CD缓解的指南来看，推荐使用硫唑嘌呤联合短期（3个月）甲硝唑用于预防术后复发，相反，他们反对使用生物制剂预防术后复发。一项成本-分析效益指出，针对预防术后1年临床复发，美沙拉嗪的成本效益比值（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）最高，TNF-α拮抗剂，作为预防术后复发最有效的药物，就其预防术后1年内镜复发的效果来讲，ICER是最低的[38]。在临床实践中，结合我国卫生资源及患者经济条件，对于术后复发高风险的患者，无药物不耐受及使用禁忌的前提下，首选嘌呤类似物似乎是合理的。

术后复发的危险因素在决定是否需早期药物干预有重要作用，但病情出现变化时，则无法进一步指导治疗方案的调整。内镜复发通常先与临床复发，并可作为临床复发的预测因素。在此基础上，De Cruz等人发现针对于复发高风险的患者，药物治疗期间根据内镜下表现调整方案预防术后复发效果优于传统药物治疗[39]。嘌呤类似物、TNF-α拮抗剂、抗菌药物等被证实可用于预防克罗恩病术后早期复发，但针对已经有内镜复发的患者，该如何选择治疗方案尚无定论，数篇研究报道了[40-42]内镜复发后开始药物治疗以效预防疾病向临床复发进展或改善内镜下病变，但涉及样本量少且效果不一，在这一领域亟需更多的高质量的临床研究进一步证实。

表1 Rutgeerts’吻合口回肠端镜下评分系统