轻型卒中阿替普酶静脉溶栓的安全性和有效性的meta分析

范克浩，李颖珍，王青青，王智君，康玲伶

(承德医学院附属医院神经内科，河北 承德 067000)

0 引言

阿替普酶静脉溶栓是急性缺血性卒中最有效的治疗方法之一，已被我国和许多国家指南推荐，但目前溶栓治疗的比例仍然很低。我国指南对轻型非致残性卒中、症状迅速改善的卒中患者可在充分评估前提下考虑静脉溶栓治疗，因此对轻型卒中是否积极溶栓效果尚未明确。部分研究表明，30%的患者在轻度中风后3个月内会出现严重残疾[1]，提示应重视对该类患者的关注。有研究认为溶栓治疗可为轻度急性缺血性卒中患者带来获益[2,3]。但一些研究显示溶栓患者在90天内没有增加良好功能结果[4,5]。因此，仍存在观点不一致。本研究通过meta分析评价轻型缺血性卒中症状出现后给予阿替普酶的安全性和有效性。

1 材料与方法

1.1 资料来源

计算机检索中国知网(CNKI)、维普中文期刊数据库、万方数据库、Pubmed、Cochrane Library、web of science等数据库。以“轻型卒中、轻型缺血性卒中、轻型；阿替普酶、静脉溶栓、溶栓、重组组织型纤维蛋白酶原激活剂”为中文关键词或主题词进行文献检索。以“mild、minor、cerebral infarction、ischemic stroke、alteplase、thrombolytic therapy、t-PA、intravenous thrombolysis”等为英文词汇，采用主题词与自由词结合的方式进行。检索时限均为从建库至2020年12月。

1.2 纳入标准

(1)文献内容为轻型卒中阿替普酶静脉溶栓的随机对照研究；

(2)观察组给予阿替普酶治疗，对照组为抗血小板聚集治疗；

(3)结局指标：提供以下至少一种结局指标1)溶栓后发生出血性事件 包括症状性出血、无症状性出血；2)90天后NIHSS评分；3)溶栓后90天良好的预后结局 采用MRS，0-2为良好预后。

1.3 排除标准

(1)非随机对照，病例报告，重复发表，综述；

(2)研究内容不符。

2 方法

2.1 文献筛选与资料提取

由两名研究人员按照入选标准严格筛选。如遇意见分歧，则进行意见讨论或由第三方协助评判。提取相应研究内容，其内容主要包括：(1)文献题目、第一作者、发表年份；(2)样本量、年龄、性别、NIHSS评分、MRS评分；(3)结局指标数目。

2.2 统计方法

采用Rev Man 5.3软件进行分析，采用敏感性分析进行异质性检验。若各研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型分析。若各研究间存在统计学异质性，则采用随机效应模型分析。计算各因素比值比和95%可信区间。最终绘制漏斗图评估发表偏倚。

2.3 结果

2.3.1 文献检索情况

通过检索出917篇，经逐步筛选，最终纳入8篇文献。具体筛选流程见图1，基本情况见表1。

2.3.2 出血事件

本次研究的8篇文献经过异质性检验I2=0%，且Q检验的P=0.95，提示本次研究所选的文献之间的异质性不具有统计学意义，选择固定效应模型进行meta分析。固定效应的meta分析，汇总的RR值为3.22，95%的置信区间1.49-6.97，具有统计学意义，Z=2.91，P=0.003提示溶栓组的出血事件高于非溶栓组见图2。

2.3.3 90d后NIHSS评分

本次研究的4篇文献经过异质性检验I2=95%，且Q检验的P＜0.1，提示本次研究所选的文献之间的异质性具有统计学意义，选择随机效应模型进行meta分析。随机效应的meta分析，汇总的MD值为3.22，95%的置信区间-1.76-0.15，不具有统计学意义，Z=1.65，P＞0.05提示溶栓组与非溶栓组改善神经功能差异不明显，见图3。

2.3.4 90天预后情况

图1 筛选流程图

本次研究的6篇文献经过异质性检验I2=69%，且Q检验的P=0.007，提示本次研究所选的文献之间的异质性具有统计学意义，需要进行异质性查找。对本次研究的6篇文献进行敏感性分析，发现Pooja对异质性影响较大，去掉该研究后对剩余5篇文献进行敏感性分析结果提示不存在异质性(I2=0%，P=0.93)采用固定效应进行分析。固定效应的meta分析，汇总的RR值为4.16，95%的置信区间2.60-6.64，具有统计学意义，Z=5.96，P＜0.05提示溶栓组的90天预后良好结局优于非溶栓组，见图4。

2.3.5 偏倚检验

通过绘制漏斗图检验本次研究是否存在发表偏倚，漏斗图对称意味着不存在发表偏倚，本次研究对固定效应分析检验不存在发表偏倚，见图5。

表1各研究基本情况

图2 出血事件森林图

图3 90dNIHSS评分森林图

图4 90d良好预后森林图

图5 漏斗图检验发表偏倚

3 讨论

我国目前溶栓比例不高，且国外研究发现，由于对出血风险的担忧，符合时间窗内的轻度或症状迅速改善的患者未能及时治疗[6]，也包括一些忽视中风症状，未能在rt-PA时间窗内入院[7]。部分研究排除了轻微神经功能缺损或症状迅速改善的患者[2,8]，因此，关于轻度卒中溶栓风险/获益比的随机试验证据有限。

本研究结果显示应用溶栓治疗后增加了急性卒中患者出血风险，且具有统计学意义。在溶栓结局方面，NINDS显示治疗后36小时内出现症状性脑出血的受试者的发生率为0%至4%，PRISMS显示患有sICH比例(3.2%)接受阿替普酶VS(0)接受阿司匹林。Ameer E观察到在中风症状出现后3小时内接受静脉注射rt-PA治疗的群体中临床结果有所改善，只有一名患者有症状性出血，没有无症状性出血[9]。在接受治疗的19名患者中，有4名患者(21%)观察到缺血性病变的无症状出血性转化而没有占位效应。接受静脉溶栓治疗的患者均未诊断出实质性出血。在所有接受治疗的患者中，均未观察到神经系统恶化[10]。目前关于溶栓后出血风险的结果仍存在不一致，有学者认为rt-PA治疗与表现为轻度症状的急性脑缺血患者的良好预后独立相关，并强调了这种治疗的低风险特征，可能提示溶栓出血的风险是低的[2]。本研究存在年龄组偏高人群，Heushmann等人[11]表明，接受静脉注射t-PA治疗的55岁以下患者的脑出血率随着年龄的增长而增加[12]。最初的NINDS试验仅包括44名年龄大于80岁的患者，溶栓组(n=25)和非溶栓组(n=19)的结果几乎相同，另一项97名年龄大于80岁的患者的数据也不支持常规溶栓治疗。但其他一些研究表明高年龄组人群可获得受益[13-15]。因此，老年组溶栓的益处有待进一步验证。

本文关于90d后NIHSS评分的4篇文献结果分析存在异质性，分析其原因可能来自于组间评分差异。目前关于轻型卒中定义尚未统一，轻度或快速改善症状的标准也很弱，通常被定义为孤立的感觉丧失、共济失调、面瘫或构音障碍[16]。在研究中，轻度中风最常见的定义是临床缺陷，在美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)上定义为最高3或5分[17]。这种定义的不确定为这些群体研究提供了动力，但也造成了它的一个局限性。本研究对远期预后显示结局良好，一项对4333名患者的meta分析也显示出溶栓治疗可以改善功能预后[18]，但部分研究显示阿替普酶治疗并未增加90天时良好功能结果[4,15]，有研究认为不良预后有可能是由于患者再次中风、在当前中风中出血或在此期间出现另一个非神经原因导致的残疾[13]。有人认为，在轻度中风症状的情况下，不应停止溶栓治疗，因为这些患者中的许多人的预后比预期的差，而且这些患者出现出血并发症的风险可能较低[19]。对sICH的担忧不应成为对症状轻微的患者停止溶栓的理由，未接受治疗的患者中有很高比例在出院时没有获得良好结果，这也强调了rt-PA治疗在轻度中风患者中的重要性。

本研究文献对轻型卒中定义可能存在组间差异，所选文献大多为国内发表，缺乏大样本随机对照试验，没有严格评价文献研究质量，可能存在选择偏倚及其他潜在的混杂偏倚。