AR/ER在ER阳性乳腺癌中的临床研究

2021-06-24韩佩常庆龙崔萍萍王会华

世界最新医学信息文摘 2021年41期

韩佩，常庆龙，崔萍萍，王会华

(郑州大学第三附属医院，河南郑州 450052)

0 引言

乳腺癌是全球女性中最常见的肿瘤，约占全球癌症发病率30%[1]，作为一种激素依赖性肿瘤，既往研究证实长期暴露于性激素是其高危因素之一。AR是属于核受体超级家族的类固醇激素活性转录因子成员之一，这一组也包括分子构成及内分泌治疗相关机制已基本明确的ER和PR，但AR与乳腺癌的相关性仍研究甚少。在已知的研究中，AR在乳腺癌中表达率高达70%-90%，高于ER和PR的表达率，在ER阳性乳腺癌中，AR阳性与更好的预后相关，提示AR可能是反映预后及部分乳腺癌潜在治疗靶点[2-3]，但与此同时，AR表达也增加了对抗雌激素治疗药物的耐药性[3]，这与Basile D等发现的AR和ER在乳腺癌细胞系中存在着串扰一致[4]，近年来新的研究发现AR/ER≥2的乳腺癌患者预后较差[5]，提示该比值作为新的预测指标的可能性。但该结论是否适用于所有乳腺癌患者尚无定论。为了探究AR/ER比值在ER阳性乳腺癌中的意义，本研究利用回顾性调查，分析AR/ER比值与ER阳性乳腺癌患者病理参数的相关性，探讨该比值在ER阳性乳腺癌中的表达情况及其临床应用价值。

1 对象与方法

1.1 标本来源

选取2017年01月01日至2019年10月1日郑州大学第三附属医院(河南省妇幼保健院)经病理确诊且ER阳性的160例非特殊浸润癌研究对象(如图1)。纳入标准：①经病理确诊的女性乳腺癌患者；②肿块大小均为T1及T2的乳腺癌患者；③患者不合并高血压、糖尿病等基础疾病；④病理资料完整；⑤未接受新辅助治疗。排除标准：①男性乳腺癌；②乳腺原位癌及特殊类型乳腺癌；③合并心脑血管等基础疾病及其他类型恶性肿瘤；④病理资料不完整；⑤初治发现远处转移及行新辅助治疗后的患者。所有患者既往免疫组化染色切片重新经由两位病理医师阅片，根据2015年《ASCO/CAP乳腺激素受体IHC检测指南》的判定标准判读为ER阳性表达。

如表1所示，共有ER阳性且AR阳性患者130名，这些患者年龄26岁-86岁，中位年龄为48.5岁；组织学分级Ⅰ级17例，Ⅱ级102例，Ⅲ级11例；病理组织中有癌栓侵犯者20例，未见癌栓侵犯者110例；肿瘤最大径≤1cm者8例，最大径在1.1cm-2.0cm者45例，最大径在2.1cm-3.0cm者47例，最大径在3.1cm-4.0cm者22例，最大径在4.1cm-5.0cm者8例；PR阴性者27例，阳性者103例；PR值＜20%者39例，PR值≥20%者91例；Ki-67阳性者83例，Ki-67阴性者47例；HER-2阳性43例，HER-2阴性87例；有淋巴结受累45例，无淋巴结受累85例。

1.2 方法

1.2.1 免疫组织化学染色

对所有非特殊性浸润癌标本进行免疫组化SP法行ER、PR、AR、Ki-67及HER-2免疫组化染色，试剂及试剂盒均购自上海罗氏公司，已知阳性切片作阳性对照，PBS缓冲液代替一抗作阴性对照。

1.2.2 阳性判定标准

ER、PR、AR以细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性细胞，当阳性肿瘤细胞数＞1%时判为阳性。

Ki-67的免疫组化检测标准：染色细胞核呈棕黄色为阳性细胞，以癌细胞核着色阳性细胞≥20%为阳性。

HER-2 以半定量分级标准判定：0：无着色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色；1+：＞10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色；2+：有2种情况，第一种为＞10%的浸润癌细胞呈现弱-中等强度的完整细胞膜染色，第二种为≤10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色；3+：＞10%的浸润癌细胞呈现强、完整且均匀的细胞膜染色。HER-2表达为0、1+时判定为阴性，当HER-2表达为3+时判定为阳性，对于HER-2(2+)的病例需进一步做原位杂交免疫荧光FISH检测明确有无扩增，无扩增判定为阴性，有扩增判定为阳性。部分免疫组化染色情况如图2所示。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0进行统计分析，临床资料的描述采用百分比或中位数。应用χ2检验(或Fisher精确检验)截断值上下与各组临床病理参数间相关性，检验水准α=0.05，取双侧检验。

2 结果

2.1 AR表达及AR/ER截断值与各临床素相关性分析

在160例ER阳性患者中，AR阳性表达率为81.25%(130/160)。如表1所示AR/ER比值与组织学分级、癌栓侵犯、肿瘤大小、PR状态、HER-2状态、Ki-67状态、淋巴结转移、淋巴结转移数目及月经状态等临床病理因素相关(P值均＜0.05)，差异有统计学意义，而与年龄无关(P＞0.05)。

3 讨论

越来越多的研究表明，AR在乳腺癌中广泛表达，一项大型研究发现82%的肿瘤患者中呈AR阳性(≥1%)，AR阳性癌症患者更有可能出现较小的、低分级的肿瘤[6]。本研究中AR阳性率为81.25%(130/160)，与该大型研究结果接近。

2014年有学者对AR进行研究，并引入AR/ER比值概念得到结论：AR/ER≥2是乳腺癌的无病生存和疾病特异性生存的独立预测因子[7]；2015年指出AR和AR/ER比值在鉴别乳腺导管原位癌可能复发或进展为浸润性乳腺癌方面起着重要作用[8]，且在乳腺原位癌手术患者和手术加放疗患者中，AR/ER比值预测其复发或进展为浸润性癌方面总体准确性分别为92%和80%[9]；2018年有研究选取了ER阳性且HER-2阴性乳腺癌进行研究后指出：与AR/ER＜2的病例相比，AR/ER≥2的肿瘤表现出更频繁的转移淋巴结、更大的体积、更高的组织学分级和更低的PR水平[5]。以上研究均表明了AR/ER比值在预后方面的重要意义。本研究得出的实验结果支持上述结论。

之前有研究提出ER阴性的乳腺癌中AR表达与HER-2表达呈正相关，ER阳性的乳腺癌中AR的表达与HER-2的表达无关[10-11]，同时有学者通过研究AR通路活性发现AR通路活性与HER-2阳性乳腺癌的AR表达呈正相关，与HER-2阴性乳腺癌的AR表达呈负相关[12]。且AR阳性是HER-2富集的转移性乳腺癌患者独立预后因素[13]。而本研究对于ER阳性的乳腺癌AR/ER比值进行进一步研究，发现AR/ER比值与HER-2呈明显相关，比值较高者多为HER-2阳性患者。

尽管大部分文献提示AR阳性是ER阳性乳腺癌患者良好预后的象征[14-16]。本研究进一步分析不同HER-2状态下的AR/ER比值，发现HER-2阳性状态下，AR/ER比值或许不能反映乳腺癌患者的恶性程度，这与Rahim B提出的“AR在HER-2扩增性乳腺癌中的预后意义似乎要么与生存率无关，要么表明预后较差[3]”结果是类似的，本研究过程中AR/ER比值与HER-2状态呈显著相关可能受ER状态影响所致。而在阴性状态下该比值与乳腺癌恶性程度有关，以上提示我们AR/ER比值在HER-2阴性状态下可能是乳腺癌预后指标之一，同时AR与HER-2作用通路之间的交叉调节机制值得我们进一步深入研究。