HER-2、TK1以及肿瘤位置对中老年乳腺癌同侧腋窝淋巴结转移的影响

张富亮 ，吕骥 ，韩猛 (通信作者*)

( 1.承德医学院，河北 承德 067000；2.秦皇岛市第一医院，河北 秦皇岛 066000)

0 引言

乳腺癌是临床女性最常见的恶性肿瘤之一，而且中老年为高发期[1]。其发病率、死亡率均呈逐年上升趋势[2]。在临床工作中，乳腺癌的腋窝淋巴结转移最为常见[3]，检测腋窝淋巴结转移的相关因素主要指标为ER、PR、ki67以及HER-2，但引起腋窝淋巴结转移的相关因素仍不具体。本研究回顾性分析45岁及以上的中老年乳腺癌的临床特征、HER-2以及TK1与腋窝淋巴结转移的关系，为中老年乳腺癌的个性化治疗以及临床结局的判断提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2019年1月至2020年12月在秦皇岛市第一医院进行手术的中老年乳腺癌患者125例。纳入标准为：①所有患者经改良根治术后经过病理确诊为浸润性导管癌并检测腋窝淋巴结转移情况。②所有患者均经过免疫组织化学法检测HER-2基因并进行了血清TK1细胞周期检测分析。③所有患者均为年龄≥45岁的初诊为乳腺癌的女性。排除标准为：①晚期患者及术前经过新辅助治疗。②存在肝、肾、心脏或者其他脏器器官功能严重不全的患者。

1.2 检测方法

HER-2检测：将术中取得的乳腺癌患者的病理组织固定后送入本院病理科，经石蜡包埋、切片后，应用免疫组化的方法检测HER-2的表达。采用免疫组化染色机对所有标本进行染色，染色结束后分别采用70%，80%，90%以及100%酒精进行四级酒精脱水，每级5min。脱水后用二甲苯完成三级透明，每级5min。透明后用中性树胶把切片封固，经我院两位以上病理科的正、副主任医师使用光学显微镜观察确认。TK1检测：纳入者均留取空腹外周血标本，采用酶联免疫吸附法测定血清TK1水平。采用增强发光－免疫点印染法测定TK 1水平，试剂盒及化学发光数字成像仪均购自华瑞同康生物有限公司，严格按照试剂使用说明书进行操作。肿瘤位置：根据以往研究，我们规定乳头及周围2cm处为中央区。

表1 乳腺癌腋窝淋巴结转移的单因素分析[例( %) ]

1.3 判定方法

本研究中，细胞呈棕色颗粒表示为免疫组化阳性。HER-2检测为0～1+的结果为阴性，对于HER-2++行FISH检测，FISH阳性和HER-2+++的记为阳性[4]。术后病理结果回报腋窝淋巴结转移的记为阳性，未转移的记为阴性。血清TK1水平≥2pM者记为阳性，＜2pM者为阴性。

1.4 统计方法

采用统计学软件包SPSS 25.0对该文所有数据进行处理，计数资料用百分率(%)表示，采用χ2检验比较临床病理特征的关系，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

乳腺癌患者中有74例伴有腋窝淋巴结转移，51例无淋巴结转移。分析HER-2、TK1及肿瘤位置与同侧腋窝淋巴结转移的关系，发现腋窝淋巴结的转移与HER-2、TK1的表达有关。伴有腋窝淋巴结转移患者的Her2的阳性率和TK1阳性表达率分别为 73.0%、67.4%，明显高于无淋巴结转移患者的43.1%、37.3%，差异均有统计学意义(P＜0.05)。具体情况见表1。

3 讨论

乳腺癌是发病率高、死亡率高、经济和社会成本高的癌症之一[5]。乳腺癌是全世界女性中最常见的一种癌症，它实际上是一种不加控制的细胞增殖，从而达到恶性[6]。最近研究表明[7]，在全球每年确诊的各类癌症中，乳腺癌占11%，是导致妇女死亡的主要原因之一。乳腺癌不同的病理学表现及临床特征会对患者的预后呈现出不同的影响，HER-2阳性乳腺癌是乳腺癌分子分型中的一种，属于HER-2过表达的乳腺癌，约占全部乳腺癌的20%左右[8]。HER-2的过表达可增加乳腺癌复发和转移的风险，故该亚型乳腺癌的预后较差，死亡率也较高.人表皮生长因子受体2(HER-2)是一种受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2，通常参与乳腺细胞的增殖和分裂[9]。在某些异常情况下，Her- 2基因不能正常工作，其自身复制过多，导致酪氨酸激酶erbB-2的合成旺盛。Her- 2阳性乳腺癌是一种侵袭性乳腺癌，其生长速度更快，扩散可能性更大。大量的临床试验[10]表明，HER-2基因是乳腺癌的独立预后指标。研究表明[11]HER-2的高表达促进了腋窝淋巴结及远处的转移，HER-2表达和淋巴结转移是影响乳腺癌预后的独立因素。本研究进一步详细说明HER-2与同侧腋窝淋巴结转移的相关性。同时对患者的预后及远处转移做出推测。胸苷激酶1(TK1)是一种参与DNA前体合成的细胞酶，其活性已被用作监测恶性疾病的增殖标志[12]。Weagel EG等人[13]首次评估了不同恶性肿瘤患者血清中TK1活性和蛋白水平，得出结论在不同恶性肿瘤中TK 1的特异性活性和亚基组成存在差异。这一事实对TK1作为肿瘤生物标志物的应用有着重要的意义。TK 1蛋白检测更能有效地鉴别早期乳腺癌的发生发展。所以我们可以推测TK 1对肿瘤的转移有一定的影响，我们的研究也充分证实了TK 1与乳腺癌同侧腋窝淋巴结转移的相关性。有研究[14]表明，位于乳头、中央乳房和腋窝尾部的浸润性乳腺癌患者腋窝淋巴结阳性的风险最高，与患者年龄、肿瘤分级、生物学亚型、组织学和大小也有关。已经有大样本量统计证实位于外上象限的肿瘤，腋窝淋巴结转移的概率更高。但中央区是深淋巴通路的汇集点[15]。在临床工作中我们发现，有的患者肿瘤生长于中央处及乳头乳晕区，即使肿瘤处于T1期也易发生同侧腋窝淋巴结的转移，所以有的学者就推测中央处及乳头乳晕区是否更容易发生转移。但本研究结果显示：肿块位于中央乳头乳晕区同侧腋窝淋巴结转移的关系并不密切，可能由于样本量欠缺以及位置划分不够详细等原因导致两者的关系出现阴性结果。所以本研究感觉二者关系尚待考证。

综上所述，乳腺癌患者出现同期同侧腋窝淋巴结转移受HER-2及TK 1的影响。所以，针对乳腺癌HER-2及TK 1阳性的患者，尤其是肿瘤较大、分期较差的患者，可能需要同时明确腋窝淋巴结的性质以及分子分型从而进行更加个体化的诊治。