高频重复经颅磁刺激改善抑郁障碍患者睡眠障碍

陈思凡，曾玲芸，刘婷，刘铁榜

(1.安徽医科大学深圳临床精神卫生临床学院，广东 深圳 518118；2. 深圳康宁医院，广东 深圳 518118；3. 济宁医学院精神卫生学院，山东 济宁 272000)

0 引言

睡眠障碍是抑郁障碍的危险因素[1]，睡眠障碍，尤其是特征性的早醒，是抑郁障碍的症状之一，改善抑郁障碍患者的睡眠障碍有助于抑郁症状的改善[2-5]，抑郁缓解后残留睡眠障碍则增加患者的复发风险[6-8]，且睡眠障碍增加抑郁障碍患者的自杀风险[9]。

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)治疗因其肯定的抗抑郁疗效，已被用于抑郁障碍的临床治疗，重复经颅磁刺激作为一项非侵入性的脑调控技术，可能通过改变局部皮层的活动性调节觉醒和睡眠的“自上到下”控制[7,10]改善抑郁障碍患者睡眠障碍。重复经颅磁刺激治疗联合抗抑郁药改善抑郁障碍患者睡眠障碍的疗效国内外均有报道[11-14]，观察到的显效时间常在3-6周，与抗抑郁治疗药物的起效时间相近，因此，本研究回顾并比较住院患者在入院抗抑郁治疗2周内未联合接受5次重复经颅磁刺激治疗和10次重复经颅磁刺激治疗，并比较不同剂量与单纯抗抑郁治疗的对改善抑郁障碍患者睡眠的疗效。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

研究对象为2019年12月1日至2020年11月31期间在深圳市某三甲精神专科抑郁障碍科住院治疗的患者。纳入标准：年龄14岁及以上，男女不限；由一名精神科主治医师和一名精神科副主任或以上职称的医师依据ICD-10明确诊断为符合ICD-10抑郁发作的诊断标准，诊断条目为ICD-10编码F32、F33下任意子条目，包括首次抑郁发作和复发性抑郁；有完整的基线(入院时)和入院2周的汉密尔顿抑郁量表评估；联合重复经颅磁刺激治疗患者无经颅磁刺激禁忌症，且有完整的重复经颅磁刺激治疗记录。排除标准：排除有严重的躯体疾病、脑器质性疾病及由甲状腺疾病或其他躯体疾病所致的精神障碍；排除因使用或滥用精神活性物质或非依赖性物质所致的抑郁，或心因性抑郁；排除共病强迫障碍、精神分裂症、人格障碍或物质滥用或成瘾；排除体内置入异物者，如：置入心脏起搏器及置入血管支架、颅内有金属异物、颅内有血管支架、颅内有其他材料异物或白内障晶体替换术后；排除入院前后2周内联合改良电休克治疗(MECT)；排除入院前2周内接受规律重复经颅磁刺激治疗；排除妊娠和哺乳期妇女；排除有癫痫发作史患者。

1.2 研究方法

回顾患者对象的一般资料，临床抗抑郁治疗方案，入院2周联合重复经颅磁刺激治疗次数，入院时及入院2周的汉密尔顿抑郁量表评分，采用第4、5和6项的总分评估患者的睡眠障碍。

1.2.1 rTMS治疗

治疗方案符合以下任意一种：左侧高频rTMS：定位于左DLPFC，频率10Hz，刺激强度为80%-120%运动诱发电位(motor evoked potential，MEP)，每次治疗的总脉冲数为1000；右侧低频rTMS：定位于右DLPFC，频率1Hz，刺激强度为80%-120%MEP，每次治疗的总脉冲数为900；左侧iTBS：定位于左DLPFC，5Hz基础节律，每200ms1个包涵3个50Hz脉冲的短阵刺激，以8秒(s)为间隔进行持续2s的间歇短阵脉冲刺激，强度60%-120%MEP，每次治疗的总脉冲数为600；右侧cTBS，定位于右DLPFC，5Hz基础节律，每200ms1个包涵3个50Hz脉冲的短阵刺激，强度60%-120%MEP，持续刺激，每次治疗的总脉冲数为600；左侧高频rTMS+右侧低频rTMS，左侧每次治疗的总脉冲数为1000，右侧每次治疗的总脉冲数为900；左侧iTBS+右侧cTBS，每次治疗的总脉冲数为600。

基于已有研究对rTMS可产生长久疗效的次数[15]及推荐用以评估有无应答的治疗次数[16]，按研究对象在入院2周联合rTMS治疗的次数研究对象分为A组：未联合rTMS或rTMS治疗次数＜5次；B组：rTMS治疗次数≥5次且＜10次；C组：rTMS治疗次数≥10次。

1.2.2 药物治疗方案

统计研究对象的抗抑郁治疗方案，并参考既往研究抗抑郁药物剂量等效换算方法[17]，以氟西汀40毫克/天(mg/d)作为等效标准，采用已在单相抑郁单药抗抑郁治疗的随机双盲、灵活剂量实验中被证实其最优剂量等效的方法[18,19]，进行抗抑郁药物剂量等效换算。等效剂量为：盐酸氟西汀40mg/d，相当于草酸艾司西酞普兰18mg/d，盐酸舍曲林98.5mg/d，盐酸曲唑酮401.4mg/d，马来酸氟伏沙明143.3mg/d，盐酸安非他酮348.5mg/d，阿戈美拉汀53.2mg/d，米氮平50.9mg/d，盐酸氯米帕明116.1mg/d，氢溴酸伏硫西汀44mg/d，盐酸度洛西汀42mg/d和盐酸文拉法辛149.4mg/d。

1.2.3 评估工具

汉密尔顿抑郁量表-17项(Hamilton depression scale，HAMD-17)：是可用于评估抑郁障碍总体症状的量表，由Hamilton编制(1960年)[20]，是一种他评量表，有总项目不同各个版本，在国内外已被普遍用于评定抑郁障碍患者抑郁的严重程度，同时可作为治疗后的疗效评估工具，中文版汉密尔顿抑郁量表-17项已被证实在抑郁障碍人群中有良好的信度和效度[21]，包括 5 类因子：第 10、11、12、13、15 和 17 项共同组成“焦虑/躯体化因子”；第16项为“体重减轻因子”；第2、3和9项共同组成“认知障碍因子”；第1、7、8和14项共同组成“迟缓因子”；第4、5和6项共同组成“睡眠障碍因子”[22]。

研究回顾研究对象17项版本的汉密尔顿抑郁量表在基线和治疗2周后的HAMD评分。

1.2.4 疗效评估

使用HAMD-17睡眠障碍因子在2周后的减分评估改善睡眠的疗效。

使用HAMD的减分率评估抗抑郁疗效，HAMD-17项治疗前后的减分率=(治疗前HAMD总分-治疗后HAMD总分)/(治疗前HAMD总分)×100%，治疗后的减分率依据以下：＞75%为基本痊愈，50%-75%为(不包括50%)显效，25%-50%(不包括25%)为好转，≤25%为无效[23]，评估疗效。

1.3 统计分析

使用SPSS 26.0进行统计处理，分类变量使用卡方检验比较组间差异，连续变量满足参数检验使用单因素方差分析比较组间差异，否则使用非参数检验比较组间差异。

2 结果

2.1 一般资料

研究总计纳入研究对象61例，其中男性19例(31.1%)，女性 42例 (68.9%)(χ2=8.672，r=0.003)，年龄 14-71岁，平均年龄为(35.39±17.541)岁，平均病程为(4.92±6.32)年。A组：男6例，女18例，平均年龄(33.33±18.16)岁，平均病程(4.08±5.07)年；B组：男4例，女15例，平均年龄(34.47±17.58)岁，平均病程(4.71±4.62)年；C组：男9例，女9例，平均年龄(39.11±17.06)岁，平均病程(6.27±8.96)岁。三组组间一般资料无显著统计学差异(r＞0.05)，详见表1。

2.2 rTMS治疗情况

B组19例，16例接受左侧高频rTMS，1例接受右侧低频rTMS，1例接受左侧iTBS，1例接受左侧高频联合右侧低频rTMS。C组18例，16例接受左侧高频rTMS，1例接受右侧低频rTMS，1例接受左侧高频联合右侧低频rTMS。

2.3 rTMS疗效

治疗前睡眠障碍得分为：A组(4.13±1.99)分、B组(4.00±1.92)分、C组(4.89±1.28)分，差异无统计学意义(F=1.365，r=0.263)。治疗前HAMD总分为：A组(25.08±8.54)分、B组(25.00±6.68)分、C组(26.72±6.25)分，差异无统计学意义(F=0.329，r=0.721)。

治疗后疗效分析显示三组睡眠障碍减分为：A组(2.42±1.61)分，B组(1.95±2.09)分，C组(3.44±1.62)分，C组有显著的睡眠改善(F=3.433，r=0.039)，事后检验仍提示显著差异(r=0.013)。睡眠障碍因子减分平均分与HAMD其他因子减分平均分间相关性分析提示，睡眠的改善与焦虑/躯体化和迟滞的改善显著正相关，详见表2。

三组治疗后抗抑郁疗效，显示治疗2周后联合rTMS的B组和C组均有3例基本痊愈，未联合rTMS组无基本痊愈，但无显著统计学差异(χ2=7.801，r=0.241)，详见表3。

3 讨论

本研究发现联合10次rTMS有助于在2周内改善抑郁障碍患者睡眠紊乱。睡眠障碍和抑郁障碍有复杂的双向互相影响关系，睡眠与情绪互相影响，睡眠障碍是抑郁障碍的危险因素之一，抑郁障碍患者的睡眠紊乱是抑郁症状的表现之一，也是重度抑郁障碍致残的突出表现之一[24]。

Dieter Riemann等整合前人研究认为抑郁障碍的睡眠紊乱可能无三种神经病理机制有关：抑郁症患者在整个睡眠-觉醒周期中基本上行觉醒系统的持续过度活跃可能与清醒时的警觉性增高和睡眠连续性被打断有关[25]；包括杏仁核和腹侧前扣带回皮层(ventral anterior cingulate cortex，ACC)在内的腹侧情感系统的持续过度活跃可能与情绪紊乱有关，也与抑郁症患者特征性的快速眼动睡眠增强有关[26]；整个睡眠-觉醒周期中，包括背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)在内的背侧执行系统的活动减低可能与抑郁障碍的执行功能减退和慢波睡眠的减少有关[7]。

表1 研究对象一般资料

表2 睡眠障碍因子与HAMD其他因子减分的相关性分析

表3 三组间抗抑郁疗效比较

对抑郁患者重复经颅磁刺激可能通过调节短期的突触可塑性[27]，调节神经递质水平，调节大脑的神经传递，调节神经元的自主活动节律(左侧高频重复经颅磁刺激使重要抑郁患者快动眼睡眠α频率减少[24])，改善局部脑区的灌注水平，调节皮质的兴奋性(降低左背外侧前额叶病理性活跃及提高右背外侧前额叶病理性抑制)以及调节神经环路的连接等途径使大脑皮层活动正常话、改善抑郁症状从而调节抑郁障碍的睡眠紊乱[28]。

抑郁障碍与睡眠障碍之间，睡眠紊乱可视为抑郁障碍的症状之一，睡眠障碍可对患者的情绪产生影响，导致抑郁情绪进一步加重或持续难以缓解，两者存在复杂的相互作用关系。因此重复经颅磁刺激对抑郁障碍患者睡眠紊乱的改善与其抑郁病情缓解的关系同样难以明确，本研究观察到在急性期2周联合10次以上rTMS治疗存在更好的改善睡眠疗效，与临床观察到抑郁障碍患者入院后即联合rTMS约接受10-15次rTMS治疗后患者主诉明显睡眠改善的现象基本符合，与Bi-Yong Qin[14]等的研究结论相似。10次rTMS显示出更好的改善睡眠疗效，符合rTMS的剂量与疗效相关性特征[16,29]。睡眠改善与焦虑/躯体症状改善和迟滞改善显著正相关，但本研究未发现联合rTMS有更好的抗焦虑疗效，不同于Ling Zhang等报道的联合rTMS可有效改善抑郁障碍的躯体和精神焦虑症状[30]。研究未观察到更好的抗抑郁疗效，与Jerome Brunelin[31]等的大型多中心随机双盲对照实验(N=170，18个研究中心)和Uwe Herwig[32]等的随机双盲对照试验(N=127)研究结论相符，与Paul E. Croarkin[33]等在青少人群中开放标签实验结论一致。与次相反，Rohit Verma[34]等和B.Dell’Osso[35]等的研究肯定了联合rTMS对难治性抑郁(药物反应差)的疗效。

本研究的不足之处为研究样本量较小(N=61)；本研究中主要治疗方案为左侧高频rTMS(1000脉冲/次)，每次治疗脉冲总数低于Jean-Pascal Lefaucheur等人的最新循证指南推荐最佳值1200-1500脉冲/次[29]；总治疗次数较小未达最大获益剂量，以5次作为是否接受rTMS治疗分组依据，治疗次数低于Kfir Feffer[16]等推荐的10次评估有无应答；重复经颅磁刺激以左侧高频方案为主，无法讨论不同方案的疗效差异；药物剂量等量换算，难以排除不同药物、联合用药对实验结果的影响；本研究为回顾性研究，因此不能遵循随机、对照、双盲原则，研究结论难以避免非随机化和其他因素所带来的偏倚。

重复经颅磁刺激治疗的疗效具有剂量依赖特点，采用经典左侧高频rTMS方案时，中国医师协会神经调控专业委员会电休克与神经刺激学组的专家团队推荐4-6周治疗为一疗程治疗[36]，AlissonP. Trevizol等人推荐26-28次rTMS治疗更可能让抑郁障碍患者获得最大收益，每次治疗最佳值为1200-1500脉冲[37]。短阵脉冲刺激每次治疗时间更短，加速方案每日治疗多次，可以让患者尽早完成总治疗脉冲剂量，神经导航定位技术靶区干预更精准，副作用更小，未来rTMS治疗方案的探究需要进一步的RCT研究控制药物等其他因素影响后，进一步纵向探究急性期联合各rTMS方案、不同参数及不同定位方法下的疗效，纵向的精准个体化重复经颅磁刺激治疗方案及不同参数的疗效差异研究有助于未来进一步提高rTMS的治疗疗效，增加患者获益。