血栓弹力图在儿童严重软组织感染后脓毒症并发弥漫性血管内凝血诊断中的应用价值

冯彦华，张 放，邵智利，李京宴，郝建宗，甄 磊，崔硬铁，何明哲，田苡仁，商 浩，王 康，谢东晓，赵玺段，陈秋敬

儿童软组织感染是小儿外科常见的感染性疾病，发病率高，为(5～12)/10万[1]。软组织感染是由于细菌内毒素引发的病理生理过程，本质是感染后机体大量释放细胞因子和炎性介质继而引发的连锁反应，造成免疫功能紊乱，一旦控制不佳或延误治疗容易出现炎症反应失控，从而导致脓毒症并最终发展至弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)，严重者可能影响患儿生命安全[2]。在发展至DIC的过程中软组织感染患儿会出现一段时间的高凝状态，而在高凝状态下感染部位易出现微血栓进而引起毛细血管阻塞，严重者会出现局部皮肤坏死[3-4]。常规凝血指标无法及时监测脓毒症合并DIC的凝血功能变化，尤其是对严重脓毒症早期高凝状态无法识别。血栓弹力图(thromboelastography, TEG)不同于常规凝血检测，是一种全血凝血功能检测方法，可及时准确的发现软组织感染后脓毒症患儿凝血功能紊乱的变化。本研究旨在评价严重软组织感染后脓毒症患儿凝血功能紊乱的TEG和常规凝血指标变化情况，评估TEG诊断严重软组织感染后脓毒症并发DIC的价值，以及时评估患儿血栓形成及出血风险，指导临床治疗并改善预后。

1 资料与方法

1.1诊断、纳入与排除标准 ①诊断标准：严格按照2016年美国危重病学会和欧洲危重病学会新定义的脓毒症及脓毒症休克诊断标准：宿主对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍[5]；②纳入标准：儿童脓毒症或严重脓毒症的诊断标准符合《2012年版国际严重脓毒症与脓毒症休克治疗指南》，DIC的诊断标准采用2001年国际血栓和止血学会评分[6]；年龄在3个月～14岁。③排除标准：存在已知的先天性凝血功能紊乱。

1.2一般资料 回顾性分析河北省儿童医院2017年1月—2019年12月符合上述标准的31例严重软组织感染后脓毒症患儿。并根据是否并发DIC分为DIC1组18例和非DIC组13例。同时选择性别、年龄均和上述患儿相匹配的健康儿童12例为对照组。另选择2014年1月—2016年12月收治的严重软组织感染后脓毒症并发DIC患儿16例为DIC2组。DIC1组男10例，女8例；年龄3个月～14岁，平均年龄7.8岁；其中上肢软组织感染11例，下肢软组织感染7例；病程30 d～18个月，平均病程3个月。DIC2组男9例，女7例；年龄6个月～14岁，平均年龄8.1岁；其中上肢软组织感染10例，下肢软组织感染6例；病程40 d～18个月，平均病程4个月。非DIC组男6例，女7例；年龄6个月～12岁，平均年龄6.7岁；其中上肢软组织感染8例，下肢软组织感染4例；病程20 d～14个月，平均病程2.5个月。健康对照组男8例，女4例；年龄8个月～13岁，平均年龄6.3岁。4组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，DIC1组、DIC2组、非DIC组的病程、软组织感染部位比较差异无统计学意义(P>0.05)。上述4组所有的治疗和各项指标检测均征得患儿监护人知情同意，并获得医院医学伦理委员会批准通过。

1.3方法 由于引进TEG时间原因，DIC2组只进行了常规凝血指标检测。其余3组均检测常规凝血指标和TEG。严重软组织感染后脓毒症患儿一旦确诊，当即取外周静脉血行血小板(PLT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)及TEG检测。其中PLT采用电阻抗法检测，PT、APTT采用一期凝固法检测。所有血液标本经3.2%枸橼酸钠1∶9抗凝，应用TEG 5000型血栓弹力图分析仪(Haemonetics USA)进行TEG检测，以高岭土为激活剂，记录的主要参数包括：①凝血反应时间(R时间)：指血液标本开始检测到纤维蛋白形成所需的时间，正常值为5～10 min；②凝血形成时间(K时间)：即从凝血开始至TEG描记图振幅达到20 mm的时间，正常值为1～3 min；③凝固角(α角)：从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角，代表血凝块形成的速率，正常值为53～72°；④最大振幅(MA值)：反映血凝块的绝对强度，正常值为50～70 mm；⑤综合凝血指数(CI值)：可在第一时间判断出高凝、低凝状态。

2 结果

2.1DIC1组、非DIC组和对照组常规凝血指标比较 DIC1组PT、APTT水平高于非DIC组及对照组，PLT水平低于非DIC组及对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。非DIC组PT、APTT水平高于对照组，PLT水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 DIC1组、非DIC组和对照组研究对象的常规凝血指标比较

2.2DIC1组、非DIC组和对照组TEG指标比较 DIC1组R时间、K时间高于非DIC组及对照组，α角、MA值、CI值低于非DIC组及对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。非DIC组R时间、K时间低于对照组，α角、MA值及CI值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 DIC1组、非DIC组和对照组研究对象的血栓弹力图指标比较

2.3DIC1组和DIC2组常规凝血指标和预后情况比较 DIC1组和DIC2组PLT、PT、APTT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。DIC1组住院时间短于DIC2组，病死率低于DIC2组，差异有统计学意义(P<0.01，P<0.05)。见表3。

表3 严重软组织感染后脓毒症并发DIC患儿两组常规凝血指标和预后情况比较

3 讨论

儿童机体免疫系统发育不完善、皮肤黏膜屏障薄弱，易受外界细菌侵袭发生软组织感染，如控制不佳容易引起脓毒症[4，7-8]。而脓毒症相关的凝血功能紊乱和全身炎症反应早期不易识别，一旦炎症失控最终可发展至DIC，而在机体高凝状态下软组织感染部位微血栓的形成可能造成大片的皮肤坏死，这一过程时间短、进展快，若处理不当会出现严重后果，严重者可能影响患儿生命，相关证据表明炎症与凝血功能之间存在着广泛的交互作用，即炎症能激活凝血系统，而凝血功能紊乱也会加重炎症反应[9-10]。且凝血功能紊乱的程度与多脏器功能衰竭的发生及病死率具有密切的相关性[11-14]。故临床医生需要掌握快速诊断DIC的实验室辅助检查手段，做到早发现、早治疗，因此早期识别DIC并指导临床治疗尤为关键，传统的凝血功能相关指标包括PLT功能检测、PT、APTT等，只能反映凝血过程中的一部分或一个阶段，而不能反映凝血功能的整体过程，具有很大的局限性，不能给予临床医生充分的证据对DIC进行诊断[15-19]。TEG具有用血少，操作简单，测定时间短等优点，还能通过显示图形的方式客观反映从最初的前凝血物质激活和纤维蛋白形成，经过纤维蛋白交互链接和血块收缩，到最后血块溶解的凝血全部过程。近年来随着检测技术的进步和临床认识的不断提高使TEG的应用越来越广泛[20]。

TEG可以有效鉴别DIC的高凝期及低凝期。同样也有报道利用TEG对患者进行DIC分期，并指导针对性治疗而获得成功[21]。本研究显示，DIC1组PT、APTT水平高于非DIC组及对照组，PLT水平低于非DIC组及对照组；提示严重软组织感染后脓毒症患儿DIC时处于低凝状态。而TEG各项指标检测显示，DIC1组R时间、K时间高于非DIC组及对照组，α角、MA值、CI值低于非DIC组及对照组；同样提示严重软组织感染后脓毒症患儿DIC时处于低凝状态。本研究为TEG协助严重软组织感染后脓毒症并发DIC的诊断提供了理论依据。本研究还发现，严重软组织感染后脓毒症未并发DIC患儿PT、APTT水平高于对照组，PLT水平低于对照组。TEG指标中R时间的缩短与MA值的升高均可提示高凝状态。本研究中非DIC组的MA值较对照组升高，这种增加与脓毒症急性期反应导致的纤维蛋白原水平增高有关，而纤维蛋白原水平升高是血栓性疾病的危险因子。结合TEG各指标分析可得出严重软组织感染后脓毒症未并发DIC患儿处于高凝状态结论。故TEG有助识别严重软组织感染后脓毒症患儿早期高凝状态。在TEG应用于临床前，对于严重软组织感染后脓毒症患儿只是单纯行常规凝血功能检测，对病情判断不够精确，无法及时正确的评估患儿低凝或高凝状态，临床上缺乏足够的证据用于指导治疗。本研究结果表明，DIC2组住院时间明显延长，严重者出现病情加重死亡；而DIC1组与DIC2组的各项常规凝血指标比较差异无统计学意义。说明同样疾病在相同状态下常规凝血指标表现无差异，DIC1组应用TEG检测后可及时评估同时期患儿的凝血功能，并依据TEG检测结果进行针对性的治疗，使患儿病情得到有效控制，从而缩短了住院时间，降低了病死率。

本研究中TEG各项指标可提示严重软组织感染后脓毒症并发DIC患儿处于低凝状态，而未并发DIC患儿处于高凝状态，因此在评估严重软组织感染后脓毒症患儿凝血功能障碍时不能单纯依靠常规凝血功能检测，结合TEG检测有助于更好的协助诊断患儿是否并发DIC，评价其血栓形成或出血风险，并指导治疗改善预后。