氯吡格雷联合阿司匹林治疗进展性缺血性脑卒中的效果及对炎性因子和日常生活能力的影响

饶世俊，苏微微，吴宝水，肖丽萍，周嘉慧，侯学伶，钱成荣，潘 丹，康 妍，陈巧艳

进展性缺血性脑卒中占所有脑卒中的12%～42%，占缺血性脑卒中的25%以上，是指缺血性脑卒中患者发病后12 h～1周神经功能损伤仍持续进展的一种疾病[1]。本病临床较常见，以老年人为主要患病人群，病因较多，主要为高脂血症、血糖控制不良等，患者多合并有基础疾病，发病后易遗留神经功能障碍等严重后遗症[2]。调查数据显示，我国近年进展性缺血性脑卒中患者显著增多，可并发严重的动脉粥样硬化、血栓进展、侧支循环血管阻塞，病死率和致残率均较高，严重威胁患者生命安全，而且该病住院时间较长，生存预后较差，往往存在较为严重的神经功能障碍，加重患者的痛苦和经济负担[3]，故早期治疗对改善患者预后具有重要意义。临床治疗本病除积极控制血压、加强规范化治疗外，还要抗血小板聚集、溶解血管内血栓，改善动脉粥样硬化及狭窄。目前临床常用抗血小板聚集药物为阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林能够抑制自发性血小板聚集，其机制为使环氧化酶活性部位丝氨酸基团乙酰化，抑制环氧化酶活性，降低血栓烷生成，从而达到抗血小板聚集作用[4]。但有研究报道，阿司匹林抗血小板聚集作用有局限性，对激活的血小板无效，且部分患者存在阿司匹林抵抗，加之长期使用会引发多种不良反应对患者造成二次伤害，故单独使用难以达到预期效果[5]。氯吡格雷为噻吩并吡啶类二磷酸腺苷受体阻滞剂，能与血小板膜表面受体结合阻断纤维蛋白原与糖蛋白受体相结合，从而抑制血小板聚集[6]。因两种药物抑制血小板聚集作用靶点不同，故本研究旨在观察氯吡格雷联合阿司匹林治疗不具备溶栓治疗指征进展性缺血性脑卒中患者的效果，以期为临床治疗本病提供依据。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准：①符合进展性缺血性脑卒中的诊断标准[7]，并经头颅CT、MRI检查证实诊断；②首次发病后12 h内入院且不具备溶栓治疗指征者；③发病1周内病情进行性加重；④无出血性表现；⑤治疗前美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥15分；⑥无意识障碍；⑦无本研究药物使用禁忌证；⑧治疗依从性好且患者及家属签署知情同意书；⑨临床资料完整。

1.1.2排除标准：①出血性脑卒中；②对本研究使用药物过敏者；③近1个月内使用过抗凝剂者；④患严重肝肾功能损伤疾病、心血管疾病、恶性肿瘤、自身免疫疾病、血液系统疾病者；⑤治疗前血压控制不佳者；⑥伴意识障碍者；⑦临床资料不全者。

1.2一般资料 选取我院2019年2月—2020年8月符合以上纳入与排除标准的进展性缺血性脑卒中82例，其中男51例(62.20%)，女31例(37.80%)；年龄48～72(62.17±5.89)岁；基础疾病：高血压病33例(40.24%)，糖尿病17例(20.73%)，高脂血症14例(17.07%)；治疗前NIHSS评分17～26(22.80±4.73)分；发病至入院时间1～11(5.94±0.48)h；梗死动脉：大脑中动脉32例(39.02%)，大脑前动脉21例(25.61%)，大脑后动脉15例(18.29%)，椎基底动脉14例(17.07%)。根据治疗方法的不同将患者分为观察组42例和对照组40例，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准执行。

表1 不同方法治疗进展性缺血性脑卒中两组的一般资料比较

1.3治疗方法 所有患者均维持生命体征平稳，给予改善脑循环、脱水及脑保护剂保护脑功能，同时给予降压、调脂、降血糖等治疗。在此基础上，对照组加用阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078)100 mg口服，每日1次；观察组在对照组基础上联合氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20120035)75 mg口服，每日1次。两组均治疗4周后观察疗效。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效：①治愈：临床症状基本消失，NIHSS评分较治疗前减少>90%，病残程度为0级，日常生活能完全自理；②显效：临床症状显著改善，NIHSS评分减少45%～90%，病残程度1～3级，日常生活大部分能自理；③好转：临床症状有所好转，NIHSS评分减少18%～45%，日常生活部分能自理；④无效：临床症状无改善或加重，NIHSS评分减少<18%或增加，日常生活完全不能自理[8]。总有效率=(治愈+显效+好转)/总例数×100%。

1.4.2神经功能缺损程度：采用NIHSS评分评估两组治疗前及治疗后1 d神经功能缺损程度，NIHSS评分降低提示神经功能缺损程度改善[9]。

1.4.3炎性因子：分别于两组治疗前及治疗后1 d清晨采集空腹肘静脉血5 ml，以2000 r/min离心10 min取上清，采用酶联免疫吸附试验检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)水平，采用免疫透射比浊法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，相关试剂盒均购自Fergma公司。

1.4.4日常生活能力评分：采用日常生活活动能力评定量表(ADL)评估两组治疗前后日常生活能力，该量表分值0～100分，分值越高表明日常生活能力越好[10]。

1.4.5不良反应：观察两组治疗期间不良反应的发生情况。

2 结果

2.1临床疗效比较 治疗4周后，观察组总有效率为90.48%，对照组为67.50%。观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同方法治疗进展性缺血性脑卒中两组的临床疗效比较[例(%)]

2.2神经功能缺损程度比较 治疗前，两组NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组NIHSS评分均低于治疗前，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 不同方法治疗进展性缺血性脑卒中两组治疗前后的NIHSS评分比较分)

2.3炎性指标比较 治疗前，两组hs-CRP、IL-6、TNF-α比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组hs-CRP、IL-6、TNF-α均低于治疗前，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 不同方法治疗进展性缺血性脑卒中两组治疗前后的炎性指标比较

2.4日常生活能力评分比较 治疗前，两组ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组ADL评分高于治疗前，且观察组显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 不同方法治疗进展性缺血性脑卒中两组治疗前后的ADL评分比较分)

2.5不良反应发生情况 两组治疗期间不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。两组不良反应均较轻微，仅消化道出血者予凝血酶、奥美拉唑口服治疗后症状消失，其余不良反应未特殊处理症状自然缓解或消失。

表6 不同方法治疗进展性缺血性脑卒中两组治疗期间的不良反应比较[例(%)]

3 讨论

进展性缺血性脑卒中是临床常见的、多发的脑卒中类型，约占脑梗死的30%，病情进展较快，发病率逐年升高。本病发病机制较为复杂，发病基础为动脉粥样硬化、炎症反应、血小板聚集，此外还与高血压、高血脂、高血糖、高纤维蛋白原、不适当降压治疗等相关，严重威胁患者的生命安全[2]。故如何有效抑制血小板聚集、改善动脉粥样硬化及狭窄，降低致残、致死率，成为临床亟待解决的问题。目前抗血小板聚集药物主要包括阿司匹林和氯吡格雷。进展性缺血性脑卒中的高发时间为患病后6 h～1周，若患者错过了溶栓治疗时间，易导致神经功能缺损情况呈阶梯状加重，具有较高的病死率和致残率，不仅对患者机体造成严重损伤，加大治疗难度，同时给患者家庭带来沉重的经济负担。有相关研究指出，缺血性脑卒中发病后48 h内给予抗血小板聚集治疗，可有效降低病死率、致残率及复发率[11-12]。

阿司匹林能抑制血小板聚集，可将环氧化酶活性部位丝氨酸基团乙酰化，抑制环氧化酶活性，防止血栓形成，对预防和治疗缺血性脑卒中起到积极的作用[13]。氯吡格雷目前主要用于预防与治疗因血小板聚集所致的脑部、心脏血液循环障碍性疾病，可抑制血小板膜糖蛋白活化，发挥抗血小板聚集作用，能与血小板膜表面受体结合，致使纤维蛋白原无法与糖蛋白受体结合，从而抑制血小板聚集，且具有口服吸收快、吸收充分的特点，口服后1 h内即可达峰值，且半衰期短，药物不良反应少[14]。此外，氯吡格雷还具有促进阻塞血管再通、改善脑缺血缺氧症状、加快脑神经功能恢复等作用[15]。

本研究结果显示，治疗4周后，观察组总有效率为90.48%高于对照组的67.50%；治疗后，两组NIHSS评分均低于治疗前，且观察组低于对照组。提示氯吡格雷联合阿司匹林治疗进展性缺血性脑卒中的效果优于单纯阿司匹林治疗，分析原因如下：①阿司匹林通过抑制血小板环氧化酶，阻断花生四烯酸转化为环内过氧化物，而起到抗血小板聚集作用，但其不作用于二磷酸腺苷，且不依赖血栓素A2和二磷酸腺苷活化途径，故对激活的血小板抑制作用稍差，且长期应用可出现胃肠道反应及阿司匹林抵抗等现象；②氯吡格雷为血小板聚集抑制剂，主要通过与血小板膜表面二磷酸腺苷受体结合，阻止纤维蛋白原与糖蛋白受体结合，使二磷酸腺苷无法活化血小板，从而达到抑制血小板聚集作用[16]。

hs-CRP是一种全身炎症反应急性时相蛋白，能在动脉粥样硬化斑块形成过程中形成脂质-蛋白质复合物，产生并释放大量炎性介质与氧自由基，导致血管内皮受损、斑块脱落，加剧动脉粥样硬化，致缺血性脑卒中发生[17-18]。缺血性脑卒中急性期IL-6、TNF-α表达异常升高，并直接参与机体脑组织损伤过程，其水平与预后存在显著相关性。有研究表明，氯吡格雷能通过抑制血小板聚集使炎性介质的表达和释放明显减少，从而减轻炎症刺激作用[19]。本研究结果显示，治疗后，两组hs-CRP、IL-6、TNF-α均较治疗前降低，且观察组显著低于对照组；治疗后，两组ADL评分均高于治疗前，且观察组显著高于对照组。提示氯吡格雷联合阿司匹林治疗可减轻患者机体炎症反应程度，提高日常生活能力，改善预后。另外，安全性观察发现，两组治疗期间不良反应总发生率比较差异无统计学意义。提示氯吡格雷联合阿司匹林治疗并未增加治疗危险性，以及患者二次损伤的可能性。

综上所述，氯吡格雷联合阿司匹林治疗不具备溶栓治疗指征进展性缺血性脑卒中患者，可有效提高临床疗效，减轻机体神经功能损伤及炎症反应程度，提高日常生活能力，改善患者预后，且治疗安全性良好。